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Clozapin - Agranulozytose-induzierende Stoffe

Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.

Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).

Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf eine Therapie mit diesem Neuroleptikum nicht eingeleitet werden, wenn der Patient bereits mit einem Arzneistoff behandelt wird, von dem bekannt ist, dass er ein erhebliches Potenzial hat eine Agranulozytose hervorzurufen (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden. Bei alleiniger Therapie mit Clozapin sind die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach während der gesamten Behandlung mindestens alle 4 Wochen zu kontrollieren. Auch bei lokaler Anwendung von Chloramphenicol am Auge wurden hämatotoxische Effekte beobachtet, so dass auch diese Darreichungsformen kontraindiziert sind.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Fluoropyrimidine - Allopurinol

Allopurinol bzw. sein Metabolit Oxypurinol hemmt möglicherweise die Phosphorylierung von Fluorouracil zu seinem aktiven Metaboliten Fluordesoxyuridinmonophosphat. Die Kombination Fluorouracil/Allopurinol war untersucht worden in der Annahme, dass Allopurinol die Wirksamkeit von Fluorouracil verstärken und gleichzeitig seine Toxizität verringern könne. Zwar verringerte Allopurinol vor allem die Hämatotoxizität bei gleicher Fluorouracil-Dosis; die Wirksamkeit war aber auch bei höheren Fluorouracil-Dosen nicht verbessert.

Verminderte Wirksamkeit der Fluoropyrimidine möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Allopurinol kann die zytostatische Wirksamkeit und die Toxizität von Fluoropyrimidinen vermindern.

Die gleichzeitige Behandlung mit Fluoropyrimidinen und Allopurinol soll möglichst vermieden werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Purin-Antagonisten - Xanthinoxidase-Hemmer

Die Hemmung der Xanthinoxidase, die den First-pass-Metabolismus von Mercaptopurin zur inaktiven 6-Thioharnsäure katalysiert, kann die Mercaptopurin-Plasmakonzentration um bis zu 500 % erhöhen. Azathioprin wird fast vollständig zu 6-Mercaptopurin metabolisiert und interagiert daher ebenso. Allerdings werden weitere, bisher ungeklärte Mechanismen vermutet.

Gefahr einer Intoxikation mit Purin-Antagonisten

Allopurinol kann die Wirkungen von Azathioprin und Mercaptopurin verstärken: Blutbildschäden (Leukopenie, Anämie, Panzytopenie), die sich über mehrere Wochen oder Monate entwickeln, können häufiger auftreten und lebensbedrohlich sein. Auch für den neueren Xanthinoxidase-Hemmer Febuxostat wird die Wechselwirkung erwartet.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol muss die Dosis des Purin-Antagonisten auf 25 % gesenkt und das Blutbild sorgfältig überwacht werden. Bei Blutbildstörungen soll einer der beiden Stoffe abgesetzt oder die Dosis des Purin-Antagonisten weiter reduziert werden. Als alternatives Urikosurikum eignet sich eventuell Benzbromaron. Die gleichzeitige Behandlung mit Febuxostat und Purin-Antagonisten wird nicht empfohlen. Ist die Kombination nicht vermeidbar, muss die Dosis des Purin-Antagonisten auf etwa 20 % reduziert und das Blutbild engmaschig überwacht werden. Bei akuten Leukämien kann als Alternative zu Mercaptopurin Tioguanin in Frage kommen, da dieses nicht über die Xanthinoxidase verstoffwechselt wird.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Stickstoff-Lost-Derivate - Allopurinol

In einer Studie wurde nach gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol eine erhöhte Plasmakonzentration an aktiven Cyclophosphamid-Metaboliten gefunden. Der Mechanismus, der dazu führte, ist allerdings unklar. Darüber hinaus können additive myelotoxische Effekte eine Rolle spielen. Obwohl es bislang nur Hinweise auf eine Interaktion mit Cyclophosphamid gibt, soll auch bei Ifosfamid und Trofosfamid damit gerechnet werden.

Erhöhtes Risiko von Blutbildveränderungen

Die gleichzeitige Behandlung mit Allopurinol und einem Stickstoff-Lost-Derivat (Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid) erhöht möglicherweise das Risiko von Blutbildveränderungen.

Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem Stickstoff-Lost-Derivat und Allopurinol erforderlich ist, soll das Blutbild besonders sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit hohem Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom soll zur Prophylaxe 2-3 Tage vor der Chemotherapie eine Behandlung mit Allopurinol begonnen werden. Als Alternative bei dieser Indikation kommt Rasburicase in Frage.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

ACE-Hemmer - Allopurinol

Der Mechanismus ist nicht bekannt. Möglicherweise liegt eine additive Wirkung auf immunologische Parameter vor. Beide Arzneistoffe können auch alleine die immunologischen Reaktionen hervorrufen.

Erhöhtes Risiko immunologischer Reaktionen

Aus einigen Fallberichten wird geschlossen, dass bei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol und ACE-Hemmern das Risiko für immunologische Reaktionen wie Hautreaktionen, Fieber, Arthralgien, Leukopenie und Stevens-Johnson-Syndrom sowie für Infektionen erhöht ist. Immunologische Reaktionen traten jeweils auf, kurz nachdem die Patienten während einer Captopril-Behandlung mit der Anwendung von Allopurinol begonnen hatten.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer und Allopurinol unumgänglich, sollen das weisse Blutbild und das Differentialblutbild vor der Therapie und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Die Patienten sollen den Arzt über Anzeichen von Hautreaktionen oder Infektionen (z. B. Fieber, Halsschmerzen) umgehend informieren. Bei einer Neutropenie (weniger als 1000/mm3 Neutrophile) oder Verdacht darauf sollen beide Arzneimittel abgesetzt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Didanosin - Allopurinol

Allopurinol hemmt die Xanthinoxidase und weitere, am Purin-Stoffwechsel beteiligte Enzyme (Purinnukleosid-Phosphorylase), die auch den Metabolismus von Didanosin katalysieren. Auf diese Weise wird offenbar die Didanosin-Elimination gehemmt. Die gleichzeitige Behandlung mit Allopurinol erhöhte bei 14 gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Didanosin signifikant um ca. 105 %.

Verstärkte Didanosin-Toxizität

Die gleichzeitige Behandlung mit Allopurinol kann verstärkte Wirkungen von Didanosin hervorrufen. U. a. Pankreatitis, periphere Neuropathie und Leberfunktionsstörungen können vermehrt bzw. verstärkt vorkommen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Didanosin und Allopurinol wird nicht empfohlen. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, müssen die Patienten sorgfältig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Didanosin überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Allopurinol - Aluminiumhydroxid

Anscheinend beeinträchtigt Aluminiumhydroxid die Absorption von Allopurinol. 3 Patienten unter Hämodialyse erhielten als Phosphatbinder jeweils 5,7 g Aluminiumhydroxid zusammen mit Allopurinol, 300 mg/Tag, ohne dass die Harnsäurespiegel sanken. Dies geschah erst, als die Einnahme um 3 Stunden getrennt wurde. Weitere Daten liegen nicht vor.

Verminderte Wirksamkeit von Allopurinol nicht auszuschliessen

Die Einnahme zusammen mit hohen Dosen an Aluminiumhydroxid kann möglicherweise die Harnsäure-senkende Wirkung von Allopurinol vermindern.

Allopurinol und Aluminiumhydroxid in hohen Dosen sollen vorsichtshalber mit einem zeitlichen Abstand von mindestens 3 Stunden eingenommen werden.

In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig

Vitamin-K-Antagonisten - Allopurinol

Möglicherweise hemmt Allopurinol den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten bei prädisponierten Patienten.

Erhöhtes Risiko von Blutungskomplikationen

Die gleichzeitige Behandlung mit Allopurinol und Vitamin-K-Antagonisten kann in Einzelfällen vermehrt Blutungskomplikationen hervorrufen.

Während einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten sollen zu Beginn einer Allopurinol-Behandlung, bei Änderung der Allopurinol-Dosis und beim Absetzen die Blutgerinnungsparameter vorsichtshalber kontrolliert und die Dosierung des Vitamin-K-Antagonisten nach Bedarf angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Aminopenicilline - Allopurinol

Vermutlich handelt es sich um einen additiven Effekt: Aminopenicilline rufen bei bis zu 10 % der Patienten makulopapulöse Exantheme hervor, Allopurinol bei etwa 4 %. Als mögliche Ursache wurde auch eine erhöhte immunologische Reaktivität durch die Hyperurikämie vermutet.

Erhöhte Inzidenz von Hautausschlägen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol und Ampicillin bzw. Amoxicillin wurden häufiger Hautausschläge beobachtet als bei alleiniger Gabe der Arzneistoffe. Die Exantheme können auch mit Verzögerung nach längerer Behandlung auftreten.

Patienten, die mit Allopurinol behandelt werden, sollen möglichst alternative Antibiotika erhalten, besonders wenn sie zu erythematösen Hautkrankheiten neigen. Mit Hautausschlägen muss auch bei alleiniger Therapie mit einem der Arzneistoffe gerechnet werden.

Vorsichtshalber überwachen

Ciclosporin - Allopurinol

Der genaue pharmakokinetische Mechanismus ist nicht bekannt.

Erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentration

In 2 Einzelfällen wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol über Wochen allmählich steigende Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen auf das Dreifache festgestellt. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) können auftreten.

Während der ersten Wochen einer gleichzeitigen Behandlung mit Allopurinol sollen die Patienten besonders sorgfältig auf verstärkte Wirkungen bzw. erhöhte Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin überwacht werden. Bei Bedarf sollen die Ciclosporin-Dosen gesenkt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Theophyllin und -Derivate - Xanthinoxidase-Hemmer

Die Hemmung der Xanthinoxidase verhindert auch die Oxidation des Theophyllin-Metaboliten Methylxanthin zu Methylharnsäure. Weitere Eingriffe in den oxidativen Metabolismus von Theophyllin könnten eine Rolle spielen. Dieser Mechanismus ist für Theophyllin und Allopurinol belegt; bei Febuxostat scheint er in geringerem Umfang zuzutreffen. Bei gesunden Probanden bewirkten 80 mg Febuxostat täglich über 7 Tage keine Veränderung der Bioverfübarkeit einer Einzeldosis von 400 mg Theophyllin. Für die längerfristige Gabe und für die 120-mg-Dosierung von Febuxostat liegen keine Daten vor.

Möglicherweise verstärkte Wirkungen von Theophyllin

In Einzelfällen können bei gleichzeitiger Behandlung mit den Xanthinoxidase-Hemmern Allopurinol bzw. Febuxostat verstärkte Wirkungen von Theophyllin wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Xanthinoxidase-Hemmern soll vorsichtshalber auf verstärkte Theophyllin-Wirkungen geachtet und bei Bedarf die Theophyllin-Dosierung verringert werden. Dies gilt besonders bei Allopurinol-Dosen über 300 mg/Tag.

Vorsichtshalber überwachen

Allopurinol - Furosemid

Der Mechanismus ist nicht geklärt. Bei 10 Patienten unter Allopurinol erhöhte eine Einzeldosis von 40 mg Furosemid die Harnsäurespiegel um ca. 13 % und damit über den Grenzwert von 6 mg/dl; die Plasmakonzentrationen des wirksamen Hauptmetaboliten Oxypurinol stiegen dabei ebenfalls um ca. 13 % an.

Verminderte harnsäuresenkende Wirkung von Allopurinol

Die gleichzeitige Behandlung mit Furosemid kann die harnsäuresenkenden Wirkungen von Allopurinol beeinträchtigen.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Furosemid nötig, soll sorgfältig auf eine ausreichende Harnsäuresenkung geachtet und bei Bedarf die Allopurinol-Dosis erhöht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Gichtmittel - Pyrazinamid

Der aktive Metabolit von Pyrazinamid, Pyrazincarbonsäure, hemmt die Sekretion von Harnsäure in den Urin und erhöht dadurch den Harnsäurespiegel im Blut. Möglicherweise finden auch komplexe pharmakokinetische Wechselwirkungen statt. Pyrazinamind verlängert die Halbwertszeit von Probenecid um 53 %, während Probenecid die Sekretion von Pyrazinamid in den Urin hemmt. Allopurinol verhindert den Abbau von Pyrazincarbonsäure über die Xanthinoxidase und erhöht damit den hemmenden Effekt auf die Harnsäuresekretion. In einem Fall verstärkte Allopurinol den Harnsäure-steigernden Effekt von Pyrazinamid, so dass Harnsäurewerte von 20,6 mg/dl im Serum gemessen wurden, die nach Absatzen von Allopurinol auf 11,9 mg/dl sanken.

Verminderte Wirksamkeit der Gichtmittel

Pyrazinamid verringert die harnsäuresenkende Wirkung der Gichtmittel (Allopurinol, Benzbromaron, Probenecid). Pyrazinamid kann Hyperurikämien verursachen.

Der Harnsäurespiegel soll bei gleichzeitiger Anwendung von Pyrazinamid mit Allopurinol, Benzbromaron oder Probenecid engmaschig überwacht werden. Hyperurikämien durch Pyrazinamid sollen nicht mit Allopurinol behandelt werden.

Vorsichtshalber überwachen