Qu'est-ce que Malarone/Malarone Junior et quand doit-il être utilisé?

Malarone/Malarone Junior est un médicament utilisé dans la prévention (prophylaxie) et le traitement du paludisme, provoqué par l'agent pathogène Plasmodium falciparum.

Les deux principes actifs de Malarone/Malarone Junior, l'atovaquone et le proguanil, tuent les agents du paludisme, présents dans le sang.

Le paludisme est une maladie infectieuse largement répandue dans les pays tropicaux et subtropicaux. Elle est transmise par la piqûre d'un moustique infecté appartenant au genre anophèle. Fièvre, frissons, maux de tête et douleurs dans les membres apparaissent au plus tôt une semaine après la piqûre par le moustique. Ces symptômes peuvent aisément être confondus avec une grippe ordinaire.

Les premiers symptômes se manifestent parfois après des semaines, voire des mois. Il est donc conseillé d'informer le médecin de l'apparition de fièvre et de symptômes grippaux après le retour d'une zone impaludée.

Malarone/Malarone Junior ne doit être pris que sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

La meilleure protection contre le paludisme consiste à éviter les piqûres de moustique. Les moustiques anophèles sont actifs surtout du crépuscule à l'aube. Il est donc recommandé d'utiliser un produit anti-moustique pendant cette période, de porter des vêtements recouvrant le plus possible la peau et de prévoir une moustiquaire pendant la nuit dans les chambres à coucher non protégées contre les moustiques.

N'oubliez pas que Malarone/Malarone Junior ne peut être utilisé sans discernement contre tous les agents du paludisme ni dans toutes les zones impaludées.

N'utilisez jamais Malarone/Malarone Junior de votre propre initiative pour le traitement d'une autre maladie ou lors de voyages ultérieurs dans une zone impaludée et ne le remettez jamais à d'autres personnes.

Quand Malarone/Malarone Junior ne doit-il pas être pris?

Malarone/Malarone Junior ne doit pas être pris lors d'une hypersensibilité connue ou présumée à l'atovaquone ou au proguanil, les deux principes actifs de Malarone/Malarone Junior, ou à un autre de leurs composants.

Si vous souffrez d'une insuffisance rénale grave, vous ne devez pas utiliser Malarone/Malarone Junior en prévention du paludisme.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Malarone/Malarone Junior?

Des diarrhées ou vomissements abondants risquent de compromettre l'efficacité du médicament. Informez donc votre médecin si vous souffrez de diarrhée et/ou de vomissements ou si une diarrhée et/ou des vomissements apparaissent tout d'un coup au cours du traitement.

Malarone/Malarone Junior ne doit pas être pris en même temps que des produits contenant de la rifampicine, de la rifabutine, de la tétracycline ou du métoclopramide, car ces associations entraînent une diminution de son efficacité.

Pour la même raison, il convient de renoncer à la prise simultanée de paracétamol, de benzodiazépines (somnifères), d'opiacés, de certains antibiotiques (céphalosporines), d'aciclovir et d'indinavir (substances antivirales) ou de laxatifs.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines. Etant donné le risque d'effets secondaires (p.ex. les nausées), la prudence est de rigueur, au moins au début du traitement, lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie, notamment de troubles de la fonction rénale
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà de la warfarine ou d'autres anticoagulants (médicaments diluant le sang, p.ex. le phenprocoumone, l'acénocoumarol)
• vous prenez d'autres médicaments (même en automédication!).

Malarone/Malarone Junior peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Etant donné qu'on ne dispose pas encore de rapports sur les effets de Malarone/Malarone Junior pendant la grossesse, vous ne devriez prendre ce médicament qu'après avoir consulté votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse.

Une faible quantité de substances contenues dans Malarone/Malarone Junior étant excrétée dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement avec Malarone/Malarone Junior.

Comment utiliser Malarone/Malarone Junior?

Les comprimés filmés de Malarone/Malarone Junior doivent toujours être pris à la même heure de la journée, pendant un repas complet ou au moins avec un verre de lait.

Avaler les comprimés filmés sans les croquer, avec du liquide. En cas de difficultés lors de l'administration à de jeunes enfants, les comprimés peuvent être écrasés immédiatement avant la prise et mélangés avec des aliments ou une boisson lactée, à condition d'assurer que la dose totale prévue soit avalée.

Prévention du paludisme (prophylaxie)

Adultes (à partir de 40 kg de poids corporel): 1 comprimé filmé de Malarone 1 fois par jour.

Enfants (de 11 à 40 kg de poids corporel):

11 à 20 kg de poids corporel: 1 fois par jour 1 comprimé filmé de Malarone Junior.

21 à 30 kg de poids corporel: 1 fois par jour 2 comprimés filmés de Malarone Junior en une seule prise.

31 à 40 kg de poids corporel: 1 fois par jour 3 comprimés filmés de Malarone Junior en une seule prise.

A partir de 40 kg de poids corporel: 1 fois par jour 1 comprimé filmé de Malarone (dose adulte).

La prise de Malarone/Malarone Junior doit débuter 1 à 2 jours avant l'arrivée à destination et être poursuivie quotidiennement sans interruption jusqu'au 7^e jour après le retour du pays de voyage.

En cas de vomissements pendant l'heure qui suit la prise des comprimés filmés, vous devez reprendre une deuxième fois la dose complète de la journée. Les doses journalières suivantes seront de nouveau prises à l'heure habituelle.

A l'apparition d'une diarrhée, il convient de maintenir le schéma posologique habituel et de continuer à adopter des mesures de protection individuelles (produits antimoustiques, moustiquaire au-dessus du lit, etc.; voir aussi le paragraphe «De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?»).

Traitement du paludisme

Adultes et enfants de plus de 40 kg de poids corporel: 1 fois par jour 4 comprimés filmés de Malarone pendant 3 jours consécutifs.

Enfants de 5 à 8 kg de poids corporel: 1 fois par jour 2 comprimés filmés de Malarone Junior pendant 3 jours consécutifs.

Enfants de 9 à 10 kg de poids corporel: 1 fois par jour 3 comprimés filmés de Malarone Junior pendant 3 jours consécutifs.

Enfants de 11 à 20 kg de poids corporel: 1 fois par jour 1 comprimé filmé de Malarone pendant 3 jours consécutifs.

Enfants de 21 à 30 kg de poids corporel: 1 fois par jour 2 comprimés filmés de Malarone pendant 3 jours consécutifs.

Enfants de 31 à 40 kg de poids corporel: 1 fois par jour 3 comprimés filmés de Malarone pendant 3 jours consécutifs.

Si, au cours du traitement d'un paludisme, vous souffrez d'une diarrhée et/ou de vomissements, il convient de consulter un médecin aussi rapidement que possible car, dans ces cas, l'efficacité du médicament risque d'être diminuée. Un autre traitement pouvant alors être requis, le cas échéant.

En cas de vomissements pendant l'heure qui suit la prise des comprimés filmés, vous devez reprendre une deuxième fois la dose complète de la journée. Les doses journalières suivantes seront de nouveau prises à l'heure habituelle.

A l'apparition d'une diarrhée, il convient de maintenir le schéma posologique habituel.

Si votre médecin ou votre pharmacien vous a remis Malarone/Malarone Junior avant le départ dans une zone impaludée en vous conseillant de prendre Malarone/Malarone Junior à l'apparition des premiers symptômes de paludisme tels que fièvre, frissons ou, éventuellement, maux de tête ou douleurs dans les membres, veuillez suivre les recommandations suivantes:

1. Emmenez toujours Malarone/Malarone Junior avec vous au cours de vos déplacements (avion, excursions etc.).
2. Commencez le traitement dès l'apparition des premiers symptômes.
3. Ne commencez le traitement de vous-même que si aucun médecin n'est accessible et si vous séjournez en zone impaludée depuis 8 jours au moins.
4. Après le début du traitement, il faut consulter le plus rapidement possible un médecin qui constatera s'il s'agit bien du paludisme ou d'une autre maladie et qui sera en mesure de vous prescrire éventuellement un traitement complémentaire.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Malarone/Malarone Junior peut-il provoquer?

La prise de Malarone/Malarone Junior peut provoquer les effets secondaires suivants:

Effets secondaires très fréquents: maux de tête, douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées.

Effets secondaires fréquents: exanthème, perte d'appétit, troubles du sommeil, vertiges, fièvre, toux.

Malarone/Malarone Junior peut également entraîner des modifications des taux de certaines valeurs sanguines par rapport aux valeurs normales. Les effets secondaires suivants ont été fréquemment observés: diminution des globules rouges (anémie) pouvant engendrer de la fatigue, des maux de tête et des essoufflements; diminution des globules blancs, faibles taux sanguins de sodium, augmentation des enzymes hépatiques. Si, pour une raison quelconque, vous devez vous soumettre à un examen sanguin, il faut informer le personnel médical compétent de la prise de Malarone/Malarone Junior, car ceci peut avoir une influence sur les résultats.

Effets secondaires occasionnels: urticaire, gonflement et rougeur de la bouche, perte des cheveux, augmentation des valeurs d'amylase (enzyme produite dans le pancréas).

Effets secondaires rares: impressions de voir ou d'entendre des choses qui n'existent pas en réalité (hallucinations/illusion des sens).

Autres effets secondaires: inflammation du foie (hépatite), coloration jaune de la peau ou des yeux, (jaunisse), inflammations buccales et aphtes, diminution des plaquettes sanguines chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave.

Des réactions d'hypersensibilité sont possibles. A l'apparition d'une détresse respiratoire, d'une sensation d'oppression ou de douleurs dans la poitrine, d'un gonflement du visage, des lèvres, des paupières ou des extrémités, d'une éruption cutanée avec formation de vésicules faisant penser à de petites cibles (tache sombre centrale entourée d'une zone plus claire avec un anneau externe sombre, érythème polymorphe), d'une éruption cutanée étendue avec formation de vésicules et desquamation (peau qui pèle), en particulier au niveau de la bouche, du nez, des yeux et des organes génitaux (syndrome de Stevens-Johnson), d'une inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite qui se manifeste par des points rouges ou pourpres surélevés sur la peau, mais qui peut aussi toucher d'autres zones corporelles), d'une éruption cutanée ou d'une urticaire, il faut immédiatement en informer le médecin et ne poursuivre la prise de Malarone/Malarone Junior que sur son autorisation expresse.

Si d'autres signes de la maladie paraissant inhabituels surviennent et que vous les soupçonnez être en rapport avec la prise de Malarone/Malarone Junior, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Si, malgré le traitement, vous vous sentez malade, notamment si, après l'arrêt d'un traitement antipaludéen, vous avez de nouveau de la fièvre, il faut consulter immédiatement un médecin. Dites-lui où vous avez séjourné et quels médicaments vous avez pris.

Il en est de même lorsqu'une fièvre ou des symptômes grippaux apparaissent subitement pendant ou après la prise préventive du médicament.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Malarone/Malarone Junior ne doit pas être conservé au-dessus de 30°C. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Etant donné le risque d'effets indésirables, tels que les nausées, la prudence est de rigueur, au moins au début du traitement par Malarone/Malarone Junior, lors de la participation à la circulation routière ou lors de l'utilisation de machines.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Malarone/Malarone Junior?

Principes actifs

Malarone/Malarone Junior contient comme principes actifs de l'atovaquone et du proguanil.

1 comprimé filmé de Malarone contient 250 mg d'atovaquone et 100 mg de proguanil.

1 comprimé filmé de Malarone Junior contient 62,5 mg d'atovaquone et 25 mg de proguanil.

Excipients

Hydroxypropylcellulose, cellulose microcristalline, povidone K30, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium, poloxamère 188, hypromellose, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172), macrogol 400, polyéthylène glycol 8000.

Numéro d'autorisation

54'150 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Malarone/Malarone Junior? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Malarone: emballage de 12 comprimés filmés.

Malarone Junior: emballage de 12 comprimés filmés.

Titulaire de l'autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juin 2014 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Malarone/Malarone Junior e quando si usa?

Malarone/Malarone Junior è un medicinale per la prevenzione (profilassi) e la cura della Malaria tropica, causata dal patogeno Plasmodium falciparum.

Atovaquone e proguanile, i due principi attivi contenuti nel Malarone/Malarone Junior, uccidono i patogeni della malaria nel sangue.

La malaria è una malattia infettiva molto comune nei climi tropici e sub-tropici. L'infezione da parte del patogeno della malaria avviene mediante la puntura di una zanzara anofele infetta. Una settimana o più dopo la puntura della zanzara si osservano febbre, brividi, cefalea e dolori articolari. Questi sintomi possono facilmente essere confusi con quelli di una normale influenza.

A volte possono passare intere settimane o addirittura mesi prima dell'insorgenza dei primi sintomi della malattia. È pertanto consigliabile informare il medico in occasione della comparsa di febbre o di sintomi di tipo influenzale dopo il ritorno da una regione malarica.

Malarone/Malarone Junior può essere assunto solo dietro prescrizione del medico.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

La protezione migliore contro la malaria consiste nell'evitare le punture delle zanzare. Le zanzare anofele colpiscono principalmente dopo l'inizio del tramonto e prima dell'alba. È pertanto consigliabile impiegare durante tale periodo dei prodotti per proteggersi dalle zanzare, indossare indumenti che coprono la pelle e utilizzare una zanzariera se si dorme in ambienti non protetti dalle zanzare.

Occorre tenere presente che Malarone/Malarone Junior non può essere impiegato sconsideratamente contro tutti i patogeni della malaria e in ogni regione malarica.

Malarone/Malarone Junior non va mai impiegato di propria iniziativa per il trattamento di altre malattie, né in occasione di viaggi successivi in una regione in cui è diffusa la malaria; esso non deve inoltre essere passato ad altre persone.

Quando non si può assumere Malarone/Malarone Junior?

In caso di ipersensibilità nota o presunta nei confronti di atovaquone o proguanile, i due principi attivi di Malarone/Malarone Junior, o nei confronti di un altro ingrediente del preparato, non è possibile assumere Malarone/Malarone Junior.

In presenza di gravi disturbi della funzione renale non è possibile assumere Malarone/Malarone Junior per la prevenzione contro la malaria.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Malarone/Malarone Junior?

In caso di diarrea o vomito molto forti è possibile che l'efficacia del medicinale risulti diminuita. Occorre pertanto informare il proprio medico dell'eventuale presenza di diarrea e/o vomito, anche quando essi si verificano improvvisamente durante l'assunzione del medicinale.

Malarone/Malarone Junior non deve essere assunto contemporaneamente ad altri preparati contenenti rifampicina, rifabutina, tetracicline o metoclopramide, poiché queste combinazioni possono comportare un abbassamento dell'efficacia di Malarone/Malarone Junior.

Per lo stesso motivo va evitata l'assunzione contemporanea di paracetamolo, benzodiazepine (sonniferi), oppiacei, alcuni antibiotici (cefalosporine), aciclovir e indinavir (antivirali) o lassativi.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine. A causa dei possibili effetti collaterali (ad esempio nausea), si consiglia di usare prudenza nel traffico stradale e nell'uso di macchine, almeno all'inizio della terapia.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie, in particolare disturbi della funzione renale,
• soffre di allergie,
• assume warfarin o altri anticoagulanti (fluidificantie del sangue, ad esempio fenprocumone, acenocumarolo) o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Malarone/Malarone Junior durante la gravidanza o l'allattamento?

Dal momento che non esistono ancora studi sugli effetti di Malarone/Malarone Junior durante la gravidanza, occorre consultarsi con il proprio medico prima di assumere il farmaco in caso di gravidanza accertata o desiderata.

Dato che le sostanze contenute in Malarone/Malarone Junior vengono escrete in piccola quantità nel latte materno, è bene non allattare durante l'assunzione del farmaco.

Come usare Malarone/Malarone Junior?

Si raccomanda di assumere le compresse rivestite di Malarone/Malarone Junior sempre alla stessa ora, insieme a un pasto completo o per lo meno con un bicchiere di latte.

Le compresse rivestite vanno inghiottite intere, con un sorso di liquido. Se si incontrano difficoltà nella somministrazione a bambini piccoli, le compresse possono essere schiacciate e mescolate col cibo o con una bevanda al latte immediatamente prima della somministrazione, badando che il bambino inghiotta tutta la dose prevista.

Prevenzione della malaria (profilassi)

Adulti (peso corporeo superiore a 40 kg): 1 x al giorno 1 compressa rivestita di Malarone.

Bambini (peso corporeo 11 - 40 kg):

Peso corporeo 11 - 20 kg: 1 x al giorno 1 compressa rivestita di Malarone Junior.

Peso corporeo 21 - 30 kg: 1 x al giorno 2 compresse rivestite di Malarone Junior in un'unica dose.

Peso corporeo 31 - 40 kg: 1 x al giorno 3 compresse rivestite di Malarone Junior in un'unica dose.

Peso corporeo superiore a 40 kg: 1 x al giorno 1 compressa rivestita di Malarone (stesso schema posologico valido per gli adulti).

L'assunzione di Malarone/Malarone Junior deve essere iniziata 1-2 giorni prima dell'arrivo nel paese di destinazione e continuata quotidianamente senza interruzione fino a 7 giorni dopo il rientro dal paese visitato.

In caso di vomito entro un'ora dall'assunzione delle compresse rivestite occorre assumere nuovamente un'intera dose giornaliera. Le dosi giornaliere successive vanno poi assunte all'ora consueta.

Qualora compaia un attacco di diarrea, è bene proseguire con il normale schema posologico ed adottare misure di protezione personale (prodotti repellenti per gli insetti, zanzariera sopra il letto, ecc., vedi anche la sezione “Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?").

Trattamento della malaria

Adulti e bambini di peso corporeo superiore a 40 kg: 1 x al giorno 4 compresse rivestite di Malarone per 3 giorni consecutivi.

Bambini con peso corporeo 5 - 8 kg: 1 x al giorno 2 compresse rivestite di Malarone Junior per 3 giorni consecutivi.

Bambini con peso corporeo 9 - 10 kg: 1 x al giorno 3 compresse rivestite di Malarone Junior per 3 giorni consecutivi.

Bambini con peso corporeo 11 - 20 kg: 1 x al giorno 1 compressa rivestita di Malarone per 3 giorni consecutivi.

Bambini con peso corporeo 21 - 30 kg: 1 x al giorno 2 compresse rivestite di Malarone per 3 giorni consecutivi.

Bambini con peso corporeo 31 - 40 kg: 1 x al giorno 3 compresse rivestite di Malarone per 3 giorni consecutivi.

Nel caso si manifestassero diarrea e/o vomito durante il trattamento della malaria, è opportuno rivolgersi al più presto possibile a un medico, in quanto tali eventi potrebbero ridurre l'efficacia del farmaco e rendere eventualmente necessaria l'istituzione di una terapia diversa.

Nel caso in cui si verificasse un episodio di vomito entro un'ora dall'assunzione delle compresse rivestite, assumere nuovamente l'intera dose giornaliera. Le dosi successive andranno poi assunte all'ora consueta.

In presenza di diarrea proseguire con il normale schema posologico.

Se il suo medico o il suo farmacista le hanno prescritto Malarone/Malarone Junior prima della sua partenza per una regione malarica, consigliandole di assumere il farmaco alla comparsa dei primi sintomi di malaria, quali febbre, brividi ed eventualmente cefalea e dolori articolari, si attenga alle seguenti raccomandazioni:

1. Porti sempre con sé (in aereo, nelle gite, ecc.) Malarone/Malarone Junior.
2. Alla comparsa dei primi sintomi, cominci subito la terapia.
3. Deve iniziare l'automedicazione soltanto se le è impossibile contattare un medico e se si trova già da almeno 8 giorni in una zona malarica.
4. Dopo l'inizio della terapia dovrà consultare al più presto un medico che possa accertare se lei soffre di malaria o di un'altra malattia ed eventualmente avviare misure terapeutiche supplementari.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Malarone/Malarone Junior?

Con l'assunzione di Malarone/Malarone Junior possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali.

Effetti collaterali molto comune: cefalea, dolori addominali, nausea, vomito, diarrea.

Effetti collaterali comune: eruzione cutanea, inappetenza, disturbi del sonno, vertigini, febbre, tosse.

Inoltre Malarone/Malarone Junior può provocare alterazioni del tasso ematico di determinati valori rispetto alla norma. Spesso si sono osservati i seguenti effetti collaterali: riduzione del numero dei globuli rossi (anemia) che può causare stanchezza, cefalea e dispnea; riduzione del numero dei globuli bianchi, ridotti livelli di sodio nel sangue, aumento degli enzimi epatici. Qualora per un motivo qualsiasi dovesse sottoporsi a un esame del sangue, dovrà informare il personale medico specializzato dell'assunzione di Malarone/Malarone Junior, perché l'assunzione del preparato potrebbe influire sui risultati dell'esame.

Effetti collaterali non comune: orticaria, gonfiore ed arrossamento della bocca, caduta di capelli, aumento delle amilasi, gli enzimi prodotti dal pancreas.

Effetti collaterali rari: vedere o sentire cose che in realtà non esistono (allucinazioni/illusioni dei sensi).

Altri effetti collaterali: infiammazione al fegato (epatite), colorazione gialla della pelle o degli occhi (ittero), infiammazioni ed afte nella cavità orale, riduzione del numero delle piastrine in pazienti affetti da grave disfunzione renale.

Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. Qualora comparissero difficoltà respiratorie, sensazioni di oppressione o dolori al petto, gonfiori del viso, delle labbra, delle palpebre o delle estremità, eruzione cutanea con formazione di bollicine note come lesioni a coccarda (punto scuro al centro circondato da una zona più chiara con un anello esterno scuro, eritema multiforme), eruzione cutanea estesa con formazione di bollicine e squamatura della pelle che si manifesta in particolare nelle regioni della bocca, del naso, degli occhi e degli organi genitali (sindrome di Stevens-Johnson), infiammazione dei vasi sanguigni (l'infiammazione, detta vasculite, può manifestarsi con eruzione di papule puntiformi di color rosso-viola sulla pelle ma anche in altre regioni del corpo), eruzione cutanea e orticaria, informi immediatamente il medico e prosegua l'assunzione di Malarone/Malarone Junior soltanto dietro sue espresse indicazioni.

Se osservasse qualsiasi altro segno insolito di malattia che potrebbe a suo avviso dipendere dall'assunzione di Malarone/Malarone Junior, è opportuno che informi il suo medico o il suo farmacista.

Se si sente malato nonostante il trattamento, e in particolare se ricompare la febbre una volta terminata la terapia antimalarica, si rivolga subito a un medico, precisando in quali luoghi ha soggiornato e quali medicinali ha assunto.

La stessa precauzione dovrà essere osservata nel caso in cui, durante o dopo l'assunzione preventiva del farmaco, si manifestassero improvvisamente febbre o sintomi simili all'influenza.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni di stoccaggio

Malarone/Malarone Junior non deve essere conservato a temperature superiori a 30°C e fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Alla luce dei possibili effetti indesiderati (ad es. nausea), si raccomanda di usare prudenza nel traffico stradale e nell'uso di macchine, almeno all'inizio dell'assunzione di Malarone/Malarone Junior.

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Malarone/Malarone Junior?

Principi attivi

Malarone/Malarone Junior contiene come principi attivi atovaquone e proguanile.

1 compressa rivestita di Malarone contiene 250 mg di atovaquone e 100 mg di proguanile.

1 compressa rivestita di Malarone Junior contiene 62,5 mg di atovaquone e 25 mg di proguanile.

Sostanze ausiliarie

Idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, povidone K30, sodio carbossimetilamido (tipo A), magnesio stearato, polossamero 188, ipromellosio, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), macrogol 400, polietilenglicole 8000.

Numero dell'omologazione

54'150 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Malarone/Malarone Junior? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezioni di Malarone da 12 compresse rivestite.

Confezioni di Malarone Junior da 12 compresse rivestite.

Titolare dell'omologazione

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel giugno 2014 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Atovaquonum und Proguanili hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Povidon K30, Natrium Carboxy-Methyl-Stärke (Typ A), Magnesiumstearat, Poloxamer 188.

Film: Color.: Titandioxid (E 171), Eisenoxid rot (E 172), übrige Hilfsstoffe: Macrogol 400, Polyethylenglycol 8000, Hypromellose.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Filmtablette enthält: Atovaquonum 250 mg, Proguanili hydrochloridum 100 mg.

Eine Filmtablette Junior enthält: Atovaquonum 62.5 mg, Proguanili hydrochloridum 25 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Malarone ist indiziert:

• zur Prophylaxe von Plasmodium falciparum Malaria bei Erwachsenen und Kindern (über 10 kg Körpergewicht);
• zur Behandlung der akuten, unkomplizierten Plasmodium falciparum Malaria bei Erwachsenen und Kindern (≥5 kg Körpergewicht).

Malarone ist sowohl gegen empfindliche wie auch gegenüber anderen Malariamitteln resistente Stämme von P. falciparum wirksam. Das Präparat sollte deshalb zur Prophylaxe von P. falciparum-Infektionen in erster Linie in Gebieten eingesetzt werden, in denen Stämme verbreitet sind, die gegenüber anderen Malariamitteln resistent sind, sowie zur Behandlung von Patienten mit P. falciparum-Malariainfektionen während deren Aufenthalt in diesen Regionen.

Offizielle Richtlinien sowie lokale Empfehlungen der Prävalenz von Resistenz gegenüber Malariamitteln sollten berücksichtigt werden. Offizielle Richtlinien sind diejenigen der WHO und der Gesundheitsbehörden.

Dosierung/Anwendung

Die tägliche Dosis sollte immer zur gleichen Zeit mit einer Mahlzeit oder mit Milch eingenommen werden.

Tritt innerhalb einer Stunde nach Einnahme der Tabletten Erbrechen auf, so sollte die Einnahme der Tagesdosis wiederholt werden.

Malarone Junior Filmtabletten sollten am besten intakt verschluckt werden. Falls bei der Verabreichung an kleine Kinder Schwierigkeiten auftreten, können die Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerdrückt und mit Nahrungsmitteln oder einem Milchgetränk gemischt werden, wobei sichergestellt werden muss, dass die ganze vorgesehene Dosierung geschluckt wird.

Die Dosis zur Prophylaxe und Behandlung von akuter P. falciparum-Malaria bei Kindern richtet sich nach dem Körpergewicht des Kindes.

Malariaprophylaxe:

Die Prophylaxe sollte 1 bis 2 Tage vor Eintritt in ein Malaria Endemiegebiet begonnen und täglich bis 7 Tage nach Verlassen des Gebietes fortgeführt werden.

Erwachsene (>40 kg KG):

1x täglich 1 Filmtablette Malarone.

Kinder (11 - 40 kg KG):

11 - 20 kg KG: 1 x täglich 1 Filmtablette Malarone Junior.

21 - 30 kg KG: 1 x täglich 2 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis.

31 - 40 kg KG: 1 x täglich 3 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis.

>40 kg KG: 1 x täglich 1 Filmtablette Malarone (Erwachsenendosierung).

Behandlung der Malaria:

Erwachsene (>40 kg KG):

1 x täglich 4 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.

Kinder (5 - 40 kg KG):

5 - 8 kg KG: 1 x täglich 2 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.

9 - 10 kg KG: 1 x täglich 3 Filmtabletten Malarone Junior als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.

11 - 20 kg KG: 1 x täglich 1 Filmtablette Malarone an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.

21 - 30 kg KG: 1 x täglich 2 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.

31 - 40 kg KG: 1 x täglich 3 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.

>40 kg KG: 1 x täglich 4 Filmtabletten Malarone als Einzeldosis an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Erwachsenendosierung).

Spezielle Dosierungsanweisungen (Prophylaxe und Behandlung)

Ältere Patienten

Eine pharmakokinetische Studie lässt bei älteren Patienten keine Dosierungsanpassungen notwendig erscheinen (vgl. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine pharmakokinetische Studie lässt bei Patienten mit schwacher bis mittelschwerer Leberinsuffizienz keine Dosierungsanpassungen notwendig erscheinen. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden keine Studien durchgeführt (vgl. «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Pharmakokinetische Studien lassen bei Patienten mit mild bis mässig ausgeprägter Niereninsuffizienz keine Dosierungsanpassungen notwendig erscheinen. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollten wenn immer möglich andere Medikamente zur Behandlung der Malaria vorgezogen werden (vgl. «Pharmakokinetik»; «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Verabreichung von Malarone zur Malariaprophylaxe ist bei diesen Patienten kontraindiziert.

Kontraindikationen

Malarone ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Atovaquon, Proguanil oder eine andere Komponente des Präparates.

Die Verabreichung von Malarone zur Malariaprophylaxe an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Wirksamkeit von Malarone in der Behandlung von zerebraler Malaria oder anderen schweren Manifestationen wie Hyperparasitämie, pulmonalen Oedemen oder Nierenversagen wurde nicht untersucht.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Malarone zur Prophylaxe von Malaria bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 11 kg und zur Behandlung von Malaria bei Kindern unter 5 kg Körpergewicht wurden nicht untersucht.

Im Falle einer rezidivierenden Infektion mit P. falciparum oder einem Versagen der Chemoprophylaxe sollte der Patient mit einer anderen schizontiziden Substanz behandelt werden.

Es traten häufig Rezidive auf, wenn eine P. vivax Malaria alleine mit Malarone behandelt wurde.

Reisende mit einer starken Exposition zu P. vivax oder P. ovale sowie jene mit einer Malariaerkrankung, die durch einen dieser beiden Parasiten verursacht wurde, sollten zusätzlich mit einem weiteren Medikament, wie beispielsweise Primaquin, behandelt werden, das gegen Hypnozoiten wirksam ist.

Patienten, die Malarone zur Prophylaxe oder Behandlung einer Malariaerkrankung verwenden, sollten eine Wiederholungsdosis einnehmen, falls sie sich innerhalb von einer Stunde nach der Einnahme der Dosis übergeben müssen.

Bei Durchfall während einer Prophylaxe ist der normale Dosierungsplan beizubehalten. Bei Patienten mit Durchfall oder Erbrechen kann die Atovaquon-Resorption beeinträchtigt sein, doch haben weder Durchfall noch Erbrechen zu einer reduzierten Wirksamkeit bei der Malariaprophylaxe im Rahmen der klinischen Studien mit Malarone geführt. Allerdings ist den Patienten mit Durchfall oder Erbrechen wie bei allen Malariamitteln anzuraten, auch weiterhin persönliche Schutzmassnahmen einzuhalten (Insektenschutzmittel, Moskitonetz über dem Bett).

Bei Patienten mit akuter Malaria, die von Durchfall oder Erbrechen betroffen sind, ist eine Alternativtherapie in Erwägung zu ziehen. Bei der Verwendung von Malarone zur Malariabehandlung bei diesem Patientenkreis sollte eine engmaschige Überwachung im Hinblick auf das Auftreten einer Parasitämie erfolgen.

Bei Patienten, welche unter einer gleichzeitigen Therapie mit Tetrazyklin oder Metoclopramid stehen, sollte das Vorhandensein von Malariaerregern im Blut ebenfalls genau überwacht werden (vgl. «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Malarone und Rifampicin oder Rifabutin ist nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollten wenn immer möglich andere Medikamente zur Behandlung der P. falciparum Malaria vorgezogen werden (vgl. „Pharmakokinetik“, «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz vgl. «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisungen».

Interaktionen

Proguanil könnte die antikoagulative Wirkung von Warfarin und anderen Antikoagulantien vom Typ Cumarin verstärken. Der Mechanismus dieser potentiellen Arzneimittelinteraktion ist nicht gesichert. Vorsicht ist geboten, wenn eine Malariaprophylaxe oder -behandlung begonnen oder beendet wird bei Patienten, die mit Antikoagulantien vom Typ Cumarin dauerhaft behandelt werden.

Die gleichzeitige Behandlung mit Metoclopramid, Tetrazyklin, Rifampicin oder Rifabutin führt zu einer signifikanten Reduktion der Plasmakonzentration von Atovaquon (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gemeinsame Verabreichung von Atovaquon und Indinavir führt zu einer Senkung des C_min–Wertes von Indinavir (Senkung um 23%: 90%-CI 8-35%). Eine gemeinsame Verschreibung von Atovaquon und Indinavir sollte aufgrund der Absenkung von C_min von Indinavir nur mit Vorsicht vorgenommen werden.

Atovaquon ist in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (> 99%), verdrängt in vitro jedoch selber weder Chinin noch Phenytoin aus ihrer Proteinbindung. Ein Auftreten von Arzneimittelinteraktionen als Folge eines Verdrängens aus der Proteinbindung ist daher unwahrscheinlich.

Eine Abnahme der Plasmakonzentration von Atovaquon wurde mit folgenden Kombinationen beobachtet: Paracetamol, Benzodiazepine, Aciclovir, Opiate, Cephalosporine, Antidiarrhoika und Laxantien.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit einer kombinierten Anwendung von Atovaquon und Proguanil während der Schwangerschaft wurde nicht untersucht.

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität am Tier ergaben kein teratogenes Potential bei Dosen von Atovaquon:Proguanil-HCl bis zu 50:20 mg/kg/Tag bei Ratten oder 100:40 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Bei Kaninchen, die Atovaquon allein in Dosierungen bis zu 1200 mg/kg/Tag erhielten, wurde eine erhöhte Inzidenz von Resorptionen sowie verringerte Grösse und Gewicht der Föten festgestellt. Diese Auswirkungen waren wahrscheinlich sekundär zu der Toxizität von Atovaquon beim Muttertier zu sehen.

Da jedoch Ergebnisse von Untersuchungen am Tier nicht in jedem Fall der Reaktion beim Menschen entsprechen, sollte die Gabe von Malarone während der Schwangerschaft nur erwogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus überwiegt.

Die Proguanil-Komponente von Malarone, metabolisiert zu Cycloguanil, wirkt durch eine Hemmung der parasitären Dihydrofolatreduktase. Es liegen keine klinischen Daten vor, die darauf hinweisen, dass eine ergänzende Folat-Verabreichung die Wirksamkeit des Medikaments verringert. Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die Folat-Ergänzungspräparate zur Vorbeugung von Neuralrohr-Defekten erhalten, kann diese Behandlung während der Einnahme von Malarone fortgesetzt werden.

Stillzeit

In einer Studie mit Ratten betrug die Atovaquonkonzentration in der Muttermilch 30% der mütterlichen Plasmakonzentration. Ob Atovaquon in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird, ist nicht bekannt.

Proguanil wird beim Menschen in kleinen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.

Die Einnahme von Malarone während der Stillzeit kann deshalb nicht empfohlen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Malarone auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Ein nachteiliger Effekt ist aufgrund der Pharmakologie der enthaltenen Wirkstoffe jedoch nicht zu erwarten. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (z.B. Übelkeit) ist, zumindest zu Beginn der Therapie, bei Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen werden nachfolgend nach Organklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000). Die Häufigkeiten für sehr häufige, häufige und gelegentliche unerwünschte Wirkungen werden normalerweise in klinischen Studien bestimmt. Seltene und sehr seltene unerwünschte Ereignisse wurden oft auch durch Spontanmeldungen erfasst. In der Rubrik Spontanmeldungen sind diejenigen, meist aus Post-Marketing Daten ermittelten Ereignisse wiedergegeben, deren Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abgeleitet werden konnte.

Da Malarone Atovaquon und Proguanil-HCl enthält, können die Nebenwirkungen jeder dieser Substanzen auftreten. Es liegen keine Hinweise auf eine zusätzliche Toxizität nach gleichzeitiger Verabreichung von Atovaquon und Proguanil vor.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen können bei Anwendung von Malarone, Atovaquon oder Proguanil-HCl auftreten:

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie, Neutropenie.

Spontanmeldungen: Panzytopenie bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz.

Störungen des Immunsystems

Spontanmeldungen: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödem, Bronchospasmus und Anaphylaxie; Vasculitis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyponatriämie, Anorexie.

Gelegentlich: erhöhte Amylasewerte.

Psychiatrische Störungen

Selten: Halluzinationen.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schlaflosigkeit, Schwindel.

Atmungsorgane

Häufig: Husten.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.

Gelegentlich: Stomatitis.

Spontanmeldungen: Gastrointestinale Unverträglichkeit, Ulzera der Mundhöhle.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Anstieg der Leberenzymwerte.

Spontanmeldungen: Hepatitis, Cholestase.

Daten aus klinischen Studien für Malarone weisen darauf hin, dass Veränderungen von Leberparametern reversibel waren und nicht mit unangemessenen klinischen Manifestationen einhergingen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag.

Gelegentlich: Haarausfall, Urtikaria.

Spontanmeldungen: Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.

Allgemeine Störungen

Häufig: Fieber.

Die in klinischen Studien von Malarone zur Malariaprophylaxe unabhängig von der Zuordnung am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren: Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Diarrhoe. Diese unerwünschten Wirkungen traten in der Malarone- und in der Placebogruppe mit derselben Häufigkeit auf.

In klinischen Studien von Malarone in der Behandlung der Malaria waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen unabhängig von der Zuordnung: Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Husten. Diese wurden im Allgemeinen bei einem vergleichbaren Anteil von Patienten beobachtet, die Malarone oder ein anderes Malariamittel erhielten.

Daten aus offenen Studien von Malarone in der Behandlung der Malaria, an denen Kinder mit einem Körpergewicht zwischen 5 und 11 kg teilgenommen haben, deuten darauf hin, dass das Profil von unerwünschten Wirkungen ähnlich wie bei Erwachsenen ist.

Bei Kindern liegen Langzeitsicherheitsdaten nur begrenzt vor. Insbesondere wurden keine Untersuchungen über die Langzeiteffekte von Malarone auf das Wachstum, die Pubertät und die allgemeine Entwicklung durchgeführt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Berichte von Überdosierung mit Malarone vor. Im Falle einer vermuteten Überdosierung ist eine unterstützende symptomatische Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

P01BB51

Wirkungsmechanismus

Atovaquon und Proguanil-Hydrochlorid, die beiden Wirkstoffe von Malarone, greifen auf zwei verschiedene Arten in die Biosynthese des Pyrimidins, das für die Replikation von Nukleinsäuren benötigt wird, ein.

Der Wirkmechanismus von Atovaquon gegenüber P. falciparum verläuft über eine Hemmung des Elektronentransports in den Mitochondrien auf der Ebene des Cytochrom bc₁-Komplexes und den Zusammenbruch des Membranpotenzials der Mitochondrien. Einer der Wirkmechanismen von Proguanil wird über das Stoffwechselprodukt Cycloguanil vermittelt und besteht aus einer Hemmung der Dihydrofolatreduktase, wodurch die Deoxythymidylatsynthese gestört wird. Ausserdem besitzt Proguanil vermutlich eine von seiner Verstoffwechselung zu Cycloguanil unabhängige Wirkung als Malariamittel und die Substanz vermag, im Gegensatz zu Cycloguanil, die aus dem Zusammenbruch des Membranpotenzials der Mitochondrien bei Malariaparasiten bestehende Wirkung von Atovaquon zu verstärken.

Es wird angenommen, dass das Zusammenspiel dieser beiden beschriebenen Mechanismen für die synergistische Wirkung verantwortlich ist, die bei Verabreichung dieser Kombination beobachtet werden kann.

Pharmakodynamik

Beide Substanzen wirken schizontizid.

Atovaquon hat eine hohe Aktivität gegen Plasmodium spp. (MHK₅₀ in vitro für Plasmodium falciparum beträgt 0,23 - 1,43 ng/ml).

Der MHK₅₀ Wert für Cycloguanil in vitro gegen verschiedene P. falciparum Stämme beträgt 4 - 20 ng/ml. Eine gewisse Aktivität von Proguanil und 4-Chlorophenylbiguanid, einem anderen Metaboliten, wurde in vitro bei Konzentrationen von 600 - 3000 ng/ml beobachtet.

Die Kombination Atovaquon und Proguanil zeigte bei In-vitro-Studien mit P. falciparum einen synergistischen Effekt. Diese erhöhte Wirksamkeit konnte ebenfalls in klinischen Studien nachgewiesen werden. Malarone ist auch gegenüber den hepatischen Formen von Plasmodium falciparum wirksam.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Bei der vorgeschriebenen Dosierung wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Atovaquon und Proguanil beobachtet. In klinischen Untersuchungen liegen die Minimalwerte von Atovaquon, Proguanil und meist auch von Cycloguanil in Kindern (11 - 40 kg Körpergewicht) innerhalb der im Vergleich zu der Erwachsenendosierung und unter Berücksichtigung des Körpergewichtes wirksamen Grenzen. Allerdings war bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen ein sehr tiefer, nicht mehr messbarer Cycloguanilspiegel beobachtet worden. Die klinische Wirksamkeit scheint hierdurch nicht beeinträchtigt zu sein.

Absorption

Atovaquon ist eine stark lipophile Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit.

Für gesunde Probanden liegen keine Angaben zur Bioverfügbarkeit von Atovaquon vor, bei HIV-infizierten Patienten beträgt die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Einmaldosis von 750 mg Atovaquon in Filmtablettenform 21% (90% CI: 17% - 27%).

Die Resorption von Atovaquon wird durch die Einnahme mit Nahrungsfetten erhöht. Verglichen mit der Einnahme nüchtern ist die maximale Plasmakonzentration von Atovaquon nach Einnahme mit der Nahrung um das 5fache und die AUC um das 2‑ bis 3fache erhöht.

Malarone/Malarone Junior Filmtabletten sollten deshalb immer mit einer Mahlzeit oder mit Milch eingenommen werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Proguanil wird unabhängig von der Nahrungsaufnahme rasch und weitgehend resorbiert.

In klinischen Prophylaxe-Studien, in denen Kinder Malarone dosiert nach Körpergewicht erhielten, lagen die unteren Plasmawerte für Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil bei Kindern im Allgemeinen innerhalb des Bereiches für Erwachsene.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Atovaquon und Proguanil ist abhängig vom Körpergewicht.

Atovaquon ist im Plasma in hohem Masse an Proteine gebunden (> 99%). In vitro verdrängt es aber andere Substanzen (Chinin, Phenytoin) nicht aus ihrer Proteinbindung. Arzneimittelinteraktionen aufgrund gegenseitiger Verdrängung aus der Proteinbindung sind deshalb unwahrscheinlich.

Nach oraler Gabe von Malarone Filmtabletten beträgt das Verteilungsvolumen von Atovaquon etwa 8,8 l/kg in Erwachsenen und Kindern.

Proguanil ist zu 75% an Plasmaproteine gebunden.

Nach oraler Gabe von Malarone Filmtabletten reicht das Verteilungsvolumen von Proguanil in Erwachsenen und Kindern (≥5 kg Körpergewicht) von 20 bis 79 l/kg.

Im menschlichen Plasma verdrängen sich die beiden Substanzen nicht gegenseitig aus ihrer Proteinbindung.

Die Proguanilkonzentrationen im Blut sind ca. 5x höher als im Plasma, da sich Proguanil in den Erythrozyten anreichert.

Metabolismus

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Atovaquon metabolisiert wird. Es wird praktisch ausschliesslich (>90%) unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden, während diejenige Menge, welche mit dem Urin ausgeschieden wird, vernachlässigbar klein ist.

Proguanil wird teilweise metabolisiert, primär über das polymorphe Cytochrom P450-Isoenzym 2C19. Weniger als 40% der Substanz wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Metaboliten Cycloguanil und 4‑Chlorophenylbiguanid werden ebenfalls mit dem Urin ausgeschieden.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon beträgt beim Erwachsenen ca. 2 - 3 Tage und beim Kind 1 - 2 Tage.

Die Clearance nach oraler Gabe von Atovaquon und Proguanil ist abhängig vom Körpergewicht.

Nach oraler Gabe von Malarone beträgt die Clearance von Atovaquon in Erwachsenen und Kindern (41 - 80 kg Körpergewicht) ungefähr 0.16 - 0.05 l/h/kg. In Kindern (11 - 40 kg Körpergewicht) ist die Clearance von Atovaquon abhängig vom Körpergewicht und nimmt von ungefähr 0.21 l/h/kg bei 11 kg KG auf 0.06 l/h/kg bei 40 kg KG ab. In Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 5 und 10 kg beträgt die Clearance von Atovaquon 0.25 - 0.21 l/h/kg.

Nach oraler Gabe beträgt die Clearance von Proguanil in Erwachsenen (41 - 80 kg Körpergewicht) 1.6 – 0.85 l/h/kg. In Kindern (11 – 40 kg Körpergewicht) beträgt die Clearance 2.2 – 1.0 l/h/kg, und in Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 5 und 10 kg 2.7 - 1.5 l/h/kg.

Die Halbwertszeiten von Proguanil und Cycloguanil sind bei Erwachsenen und Kindern ungefähr gleich und betragen 12 - 15 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Es bestehen keine klinisch signifikanten Unterschiede in der durchschnittlichen Rate oder dem Umfang der Resorption von Atovaquon oder Proguanil zwischen jungen Patienten und Patienten höheren Lebensalters (AUC und C_max sind bei älteren Patienten jeweils etwa 30% höher). Die systemische Verfügbarkeit von Cycloguanil ist im Vergleich zu jungen Patienten bei Patienten höheren Lebensalters um etwa 40% erhöht, jedoch gibt es keine klinisch relevante Veränderung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist die Atovaquon-Exposition im Vergleich zu Patienten ohne eine solche Einschränkung klinisch nicht signifikant verändert.

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Leberfunktion ist die AUC von Proguanil etwa verdoppelt, die Eliminationshalbwertszeit ist um 25% bzw. 50% erhöht. Für C_max und AUC von Cycloguanil ist eine Abnahme zu beobachten, bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion wird praktisch kein Cycloguanil mehr gebildet.

Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion bewegen sich die Daten für orale Clearance und/oder AUC für Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil im Bereich der Werte, die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurden. Es liegen keine Studien mit Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.

C_max und AUC von Atovaquon sind bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz reduziert.

Die Eliminationshalbwertszeiten für Proguanil und Cycloguanil sind bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz verlängert, daraus ergeben sich entsprechend erhöhte AUC-Werte und damit das Potential für eine Wirkstoffakkumulation bei wiederholter Verabreichung (vgl. „Dosierung/Anwendung“, «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Einnahme

Die Ergebnisse der Untersuchungen bei wiederholter Einnahme der Kombination Atovaquon:Proguanil-HCl waren auf das Proguanil zurückzuführen. Da Proguanil für die Prophylaxe und Behandlung von Malaria mit ähnlicher Dosierung wie in Malarone bereits in weiten Teilen sicher angewendet wurde, sind diese Ergebnisse von geringer Relevanz für klinische Situationen.

Mutagenität

Mutagenitätstests mit Atovaquon und Proguanil-HCl ergaben keinen Hinweis auf mutagene Aktivität der einzelnen Substanzen.

Von Mutagenitätstest mit den beiden Wirkstoffen kombiniert liegen keine Daten vor.

Cycloguanil, der aktive Metabolit von Proguanil, ist im Ames-Test negativ und positiv im Mäuse-Lymphoma-Test und Mäuse-Mikronucleus-Test. Der mutagene Effekt von Cycloguanil (ein Dihydrofolat-Antagonist) in diesen beiden Tests wird signifikant reduziert bis ganz aufgehoben durch Gabe von Folsäure.

Karzinogenität

Karzinogenesestudien mit Atovaquon bei Mäusen zeigten eine erhöhte Inzidenz von Leberzelladenomen und –karzinomen ohne Bestimmung des «No Adverse Effect Levels», d.h. derjenigen maximalen Dosis, bei der diese unerwünschte Wirkung noch nicht beobachtet wurde. Studien mit Ratten ergaben keine vergleichbaren Resultate. Die Ergebnisse bei den Mäusen scheinen auf eine den Mäusen eigene Empfindlichkeit zurückgeführt werden zu können und werden als klinisch irrelevant eingestuft.

Karzinogenesestudien mit Proguanil alleine zeigten keinen Hinweis auf eine Karzinogenität weder bei Mäusen noch bei Ratten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

54150 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Juni 2014.

Composition

Principes actifs

Atovaquonum et Proguanili hydrochloridum.

Excipients

Hydroxypropylcellulose, cellulose microcristalline, polyvidone K30, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium, poloxamère 188.

Film: colorants: dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172); autres excipients: macrogol 400, polyéthylèneglycol 8000, hypromellose.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Un comprimé filmé contient: Atovaquonum 250 mg, Proguanili hydrochloridum 100 mg.

Un comprimé filmé Junior contient: Atovaquonum 62,5 mg, Proguanili hydrochloridum 25 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Malarone est indiqué:

• dans la prévention du paludisme à Plasmodium falciparum chez l'adulte et chez l'enfant (de plus de 10 kg de poids corporel)
• dans le traitement des formes de paludisme à Plasmodium falciparum aiguës non compliquées chez l'adulte et l'enfant (≥ 5 kg de poids corporel)

Malarone est efficace tant sur les souches sensibles de P. falciparum que sur celles résistantes à d'autres antipaludéens. Le produit devrait donc être utilisé pour la prophylaxie des infections à P. falciparum en première intention dans les zones d'endémie des souches résistantes à d'autres antipaludéens, ainsi que pour le traitement des patients souffrant d'infections à P. falciparum lors de leur séjour dans ces régions.

Les directives officielles, de même que les recommandations locales concernant la prévalence de la résistance aux antipaludéens, doivent être prises en considération. Les directives officielles sont celles émises par l'OMS et les autorités sanitaires.

Posologie/Mode d’emploi

La dose journalière doit toujours être prise au même moment de la journée avec un repas ou un verre de lait.

Lorsqu'apparaissent des vomissements dans l'heure suivant l'administration des comprimés, la dose journalière doit être reprise.

Les comprimés filmés de Malarone Junior doivent être de préférence avalés sans croquer. En cas de difficultés lors de l'administration à de jeunes enfants, les comprimés peuvent être écrasés immédiatement avant la prise et mélangés avec des aliments ou une boisson lactée, à condition d'assurer que la dose intégrale prévue soit avalée.

La dose pour la prévention et le traitement du paludisme aigu à P. falciparum chez l'enfant est établie en fonction du poids corporel de l'enfant.

Prévention du paludisme:

La prophylaxie doit être instaurée 1 à 2 jours avant l'entrée dans une zone impaludée et poursuivie quotidiennement encore 7 jours après le départ de cette région.

Adulte (> 40 kg de poids corporel):

1 comprimé filmé de Malarone 1 fois par jour.

Enfant (11 à 40 kg de poids corporel):

11 à 20 kg de poids corporel: 1 fois par jour 1 comprimé filmé de Malarone Junior

21 à 30 kg de poids corporel: 1 fois par jour 2 comprimés filmés de Malarone Junior en une seule prise

31 à 40 kg de poids corporel: 1 fois par jour 3 comprimés filmés de Malarone Junior en une seule prise

> 40 kg de poids corporel: 1 fois par jour 1 comprimé filmé de Malarone (dose adulte).

Traitement du paludisme:

Adulte (> 40 kg de poids corporel):

1 fois par jour 4 comprimés filmés de Malarone en une seule prise pendant 3 jours consécutifs.

Enfant (5 – 40 kg de poids corporel):

5 à 8 kg de poids corporel: 1 fois par jour 2 comprimés filmés de Malarone Junior en une seule prise pendant 3 jours consécutifs

9 à 10 kg de poids corporel: 1 fois par jour 3 comprimés filmés de Malarone Junior en une seule prise pendant 3 jours consécutifs

11 à 20 kg de poids corporel: 1 fois par jour 1 comprimé filmé de Malarone pendant 3 jours consécutifs

21 à 30 kg de poids corporel: 1 fois par jour 2 comprimés filmés de Malarone en une seule prise pendant 3 jours consécutifs

31 à 40 kg de poids corporel: 1 fois par jour 3 comprimés filmés de Malarone en une seule prise pendant 3 jours consécutifs

> 40 kg de poids corporel: 1 fois par jour 4 comprimés filmés de Malarone en une seule prise pendant 3 jours consécutifs (dose adulte).

Instructions posologiques particulières (prévention et traitement)

Patients âgés

Une étude pharmacocinétique chez des patients âgés ne suggère aucune nécessité d'ajustement posologique (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Une étude pharmacocinétique chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique légère ou modérée ne suggère aucune nécessité d'ajustement posologique. Chez les insuffisants hépatiques sévères, aucune étude n'a été effectuée (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Les études pharmacocinétiques chez des patients souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée ne suggèrent aucune nécessité d'ajustement posologique. Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min.), il est préférable de recourir, dans la mesure du possible, à d'autres médicaments antipaludéens (voir «Pharmacocinétique», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). L'administration de Malarone en prophylaxie antipaludéenne est contre-indiquée chez ces patients.

Contre-indications

Malarone est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'atovaquone, au proguanil ou à un autre composant du produit.

L'administration de Malarone pour la prévention du paludisme aux patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min.) est contre-indiquée.

Mises en garde et précautions

L'efficacité de Malarone dans le traitement du paludisme cérébral ou d'autres manifestations sévères, telles que l'hyperparasitémie, les œdèmes pulmonaires ou l'insuffisance rénale, n'a pas été étudiée.

L'efficacité et la tolérance de Malarone dans la prévention du paludisme chez l'enfant ayant un poids corporel inférieur à 11 kg et pour le traitement du paludisme chez l'enfant ayant un poids corporel inférieur à 5 kg n'ont pas fait l'objet d'études.

Lors d'une infection récidivante à P. falciparum ou d'un échec de la chimioprophylaxie, le patient devrait être traité par une autre substance schizonticide.

Des récidives sont fréquemment apparues lorsqu'un paludisme à P. vivax a été traité par Malarone seul.

Les voyageurs particulièrement exposés au P. vivax ou P. ovale, de même que ceux atteints d'une affection paludéenne provoquée par l'un ou l'autre des deux parasites, doivent être traités en plus par un autre médicament – la primaquine, par exemple – efficace sur les hypnozoïtes.

Les patients utilisant Malarone en prévention ou dans le traitement d'une affection paludéenne doivent reprendre une dose s'ils vomissent dans l'heure suivant l'administration d'une dose.

A l'apparition d'une diarrhée au cours d'un traitement préventif, il faut maintenir le schéma posologique habituel. Chez les patients souffrant d'une diarrhée ou de vomissements, l'absorption de l'atovaquone peut être réduite; toutefois, dans le cadre des études cliniques portant sur Malarone dans la prévention du paludisme, ni les diarrhées ni les vomissements n'ont entraîné une réduction de l'efficacité de ce médicament. Cependant, comme avec tout antipaludéen, il faut conseiller aux patients souffrant de diarrhées ou de vomissements de maintenir les mesures de protection individuelles (produits antimoustiques, moustiquaire au-dessus du lit).

Chez les patients atteints de paludisme aigu et souffrant d'une diarrhée ou de vomissements, un autre traitement doit être envisagé. Lorsque Malarone est utilisé dans le traitement antipaludéen au sein de ce groupe de patients, une surveillance étroite visant à dépister une parasitémie doit être mise en œuvre.

Chez les patients traités en même temps par la tétracycline ou le métoclopramide, la présence de plasmodies dans le sang doit elle aussi être attentivement surveillée (voir «Interactions»).

L'administration concomitante de Malarone et de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min.), il est préférable de recourir, dans la mesure du possible, à d'autres médicaments destinés au traitement du paludisme à P. falciparum (voir «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

Patients souffrant d'insuffisance hépatique, voir «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières».

Interactions

Le proguanil pourrait potentialiser l'action anticoagulante de la warfarine et d'autres anticoagulants de type coumarine. Le mécanisme de cette interaction médicamenteuse potentielle n'est pas établi. La prudence est de rigueur lorsqu'une prévention ou un traitement antipaludéen est instauré ou arrêté chez les patients traités à long terme par des anticoagulants de type coumarine.

L'administration concomitante de métoclopramide, tétracycline, rifampicine ou rifabutine entraîne une réduction significative des concentrations plasmatiques d'atovaquone (voir «Mises en garde et précautions»).

L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir a pour conséquence une baisse de la C_min de l'indinavir (diminution de 23%; IC à 90%, 8-35%). En raison de la baisse de C_min de l'indinavir, une prescription simultanée d'atovaquone et d'indinavir ne doit être effectuée qu'avec prudence.

L'atovaquone est liée dans une forte proportion aux protéines plasmatiques (> 99%), mais ne déplace in vitro ni la quinine ni la phénytoïne de leur liaison protéique. Une apparition d'interactions médicamenteuses à la suite d'un déplacement de la liaison protéique est donc peu probable.

Une diminution des taux plasmatiques d'atovaquone a été observée avec les associations suivantes: paracétamol, benzodiazépines, aciclovir, opiacés, céphalosporines, antidiarrhéiques et laxatifs.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'innocuité de l'administration de l'association atovaquone et proguanil au cours de la grossesse n'a pas été étudiée.

Des recherches portant sur la toxicité de reproduction chez l'animal n'ont révélé aucun potentiel tératogène à des doses d'atovaquone:chlorhydrate de proguanil allant jusqu'à 50:20 mg/kg/jour chez le rat ou 100:40 mg/kg/jour chez le lapin. Chez les lapins ayant reçu de l'atovaquone seule à des doses allant jusqu'à 1200 mg/kg/jour, une incidence accrue d'absorption, de même qu'une réduction de la taille et du poids du fœtus, ont été constatées. Ces effets étaient probablement à interpréter comme secondaires à la toxicité de l'atovaquone chez l'animal mère.

Cependant, les résultats de l'expérimentation animale ne correspondant pas toujours à la réaction observée chez l'homme, l'administration de Malarone pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice thérapeutique escompté pour la mère l'emporte sur le risque encouru par le fœtus.

Une fois métabolisé en cycloguanil, le proguanil, composant de Malarone, agit par inhibition de la dihydrofolate réductase parasitaire. On ne dispose pas de données cliniques indiquant qu'une administration complémentaire de folate réduit l'efficacité du médicament. Chez la femme en âge de procréer traitée par des compléments à base de folate pour prévenir des malformations du tube neural, ce traitement peut être poursuivi pendant la prise de Malarone.

Allaitement

Dans une étude chez le rat, la concentration d'atovaquone retrouvée dans le lait maternel était de 30% de celle établie dans le plasma maternel. On ignore encore si l'atovaquone diffuse dans le lait maternel humain.

Chez la femme, le proguanil est éliminé en faible quantité dans le lait maternel.

La prise de Malarone pendant la période d'allaitement est donc déconseillée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude portant sur les effets de Malarone sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été effectuée. Cependant, compte tenu de la pharmacologie des principes actifs contenus dans le produit, aucun effet défavorable n'est à attendre. Etant donné le risque d'effets secondaires (p.ex. les nausées), la prudence est de rigueur, au moins au début du traitement, lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés ci-dessous en fonction des classes d'organes et de la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (> 1/10), fréquents (> 1/100 à < 1/10), occasionnels (> 1/1000 à < 1/100), rares (> 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000). Les fréquences des effets indésirables très fréquents, fréquents et occasionnels sont normalement déterminées dans les études cliniques. Les effets indésirables rares et très rares sont souvent déterminés suite à la «déclaration spontanée» d'événements. Dans la rubrique «Déclaration spontanée», sont répertoriés les événements obtenus le plus souvent à partir des données de post-marketing et dont la fréquence n'a pu être établie en raison des données disponibles.

Etant donné que Malarone contient de l'atovaquone et du chlorhydrate de proguanil, les effets secondaires de chacune de ces substances peuvent apparaître. Il n'y a pas d'indices d'une toxicité accrue suite à l'administration concomitante d'atovaquone et de proguanil.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors de l'administration de Malarone, d'atovaquone ou de chlorhydrate de proguanil:

Troubles du système sanguin et lymphatique

Fréquents: anémie, neutropénie.

Déclaration spontanée: pancytopénie chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère.

Troubles du système immunitaire

Déclaration spontanée: réactions d'hypersensibilité, y compris œdème de Quincke, bronchospasmes et anaphylaxie; vascularite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hyponatrémie, anorexie.

Occasionnels: élévation des valeurs d'amylase.

Troubles psychiatriques

Rares: hallucinations.

Troubles du système nerveux

Très fréquents: céphalées.

Fréquents: insomnie, vertiges.

Organes respiratoires

Fréquents: toux.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées.

Occasionnels: stomatites.

Déclaration spontanée: intolérance gastro-intestinale, ulcérations au niveau de la cavité buccale.

Troubles hépatobiliaires

Fréquents: élévation des enzymes hépatiques.

Déclaration spontanée: hépatite, cholestase.

Des données des études cliniques sur Malarone indiquent que les modifications des paramètres hépatiques sont réversibles et qu'elles ne se sont accompagnées d'aucune manifestation clinique excessive.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquents: éruption cutanée.

Occasionnels: chute de cheveux, urticaire.

Déclaration spontanée: syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe.

Troubles généraux

Fréquents: fièvre.

Les effets secondaires les plus souvent observés dans les études cliniques sur l'emploi de Malarone dans la prévention du paludisme, indépendamment de la classification, étaient les suivants: céphalées, douleurs abdominales et diarrhées. Ces effets indésirables sont apparus avec la même fréquence dans le groupe traité par Malarone et dans le groupe placebo.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques sur l'emploi de Malarone dans le traitement du paludisme, indépendamment de la classification, étaient les suivants: douleurs abdominales, céphalées, anorexie, nausées, vomissements, diarrhées et toux. Ceux-ci ont en général été observés chez un pourcentage comparable de patients qu'ils aient reçu Malarone ou un autre médicament antipaludéen.

Les données issues d'études ouvertes sur Malarone dans le traitement du paludisme, auxquelles des enfants avec un poids corporel de 5 à 11 kg ont participé, mettent en évidence un profil d'effets indésirables comparable à celui observé chez l'adulte.

Chez l'enfant, on ne dispose que de données de sécurité à long terme limitées. Notamment, aucune étude n'a été réalisée sur les effets à long terme de Malarone sur la croissance, la puberté et le développement général.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun rapport sur un surdosage de Malarone n'est disponible. En cas de surdosage présumé, instaurer un traitement de soutien symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

P01BB51

Mécanisme d'action

L'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil, les deux principes actifs de Malarone, interviennent de deux manières différentes dans la biosynthèse des pyrimidines requises pour la réplication des acides nucléiques.

Le mécanisme d'action de l'atovaquone à l'égard du P. falciparum est lié à une inhibition de la chaîne du transport des électrons dans les mitochondries au niveau du complexe cytochrome bc₁ et à l'effondrement du potentiel membranaire des mitochondries. L'un des mécanismes d'action du proguanil intervient par l'intermédiaire de son métabolite, le cycloguanil, et repose sur une inhibition de la dihydrofolate réductase, perturbant ainsi la synthèse du désoxythimidylate. Par ailleurs, le proguanil possède probablement une activité antipaludéenne indépendante de sa métabolisation en cycloguanil et parvient, contrairement au cycloguanil, à potentialiser l'effet existant de l'atovaquone se traduisant par l'effondrement du potentiel membranaire des mitochondries des parasites paludéens.

On suppose que l'interaction des deux mécanismes décrits est responsable de l'effet synergique observé lors de l'administration de cette association.

Pharmacodynamique

Les deux substances ont une action schizonticide.

L'atovaquone possède une forte activité sur les espèces de plasmodium (pour le Plasmodium falciparum, la CMI₅₀ in vitro varie de 0,23 à 1,43 ng/ml).

Pour le cycloguanil, la CMI₅₀ in vitro sur diverses souches de P. falciparum est de 4 à 20 ng/ml. Une certaine activité du proguanil et du 4‑chlorophénylbiguanide, un autre métabolite, a été observée in vitro avec des concentrations allant de 600 à 3000 ng/ml.

Dans des études in vitro sur le P. falciparum, l'association de l'atovaquone et du proguanil a montré un effet synergique. Cette efficacité accrue a pu également être démontrée dans des études cliniques. Malarone est également efficace contre les formes hépatiques de Plasmodium falciparum.

Efficacité clinique

Aucune information.

Pharmacocinétique

Aucune interaction pharmacocinétique entre l'atovaquone et le proguanil n'a été observée à la posologie prescrite. Dans les études cliniques, les concentrations minimales d'atovaquone, de proguanil et, le plus souvent aussi celles de cycloguanil, chez les enfants (11 à 40 kg de poids corporel), sont comprises dans les limites de taux efficaces, par rapport à la posologie d'adulte et compte tenu du poids corporel. Cependant, un taux de cycloguanil très faible, ne pouvant plus être mesuré, a été plus fréquemment observé chez l'enfant que chez l'adulte. L'efficacité clinique du produit ne semble pas être compromise par ce phénomène.

Absorption

L'atovaquone est une substance hautement lipophile présentant une faible hydrosolubilité.

Pour les sujets sains, on ne dispose d'aucune donnée sur la biodisponibilité de l'atovaquone; chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue d'une seule dose de 750 mg d'atovaquone administrée sous forme de comprimés filmés s'élève à 21% (IC à 90%: 17 -27%).

L'absorption de l'atovaquone se trouve augmentée par l'ingestion simultanée de graisses alimentaires. Comparé avec la prise à jeun, la concentration plasmatique maximale de l'atovaquone en cas d'ingestion avec des aliments augmente d'un facteur de 5, les ASC augmentent du double, voire du triple.

Les comprimés filmés de Malarone/Malarone Junior doivent donc toujours être pris avec les repas ou avec du lait (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le proguanil est absorbé largement et rapidement indépendamment de l'apport alimentaire.

Dans les études cliniques de prophylaxie chez l'enfant recevant Malarone à des doses fonction du poids corporel, les concentrations plasmatiques inférieures d'atovaquone, de proguanil et de cycloguanil chez l'enfant se trouvaient en général dans l'intervalle de concentrations de l'adulte.

Distribution

Le volume de distribution de l'atovaquone et du proguanil dépend du poids corporel.

L'atovaquone est liée dans une forte proportion aux protéines plasmatiques (> 99%), mais ne déplace pas in vitro d'autres substances (quinine, phénytoïne) de leur liaison protéique. Des interactions médicamenteuses à cause d'un déplacement mutuel de la liaison protéique sont donc peu probables.

Après administration orale de comprimés filmés de Malarone, le volume de distribution de l'atovaquone est de 8,8 l/kg environ, chez l'adulte comme chez l'enfant.

Le proguanil est lié à raison de 75% aux protéines plasmatiques.

Après administration orale de comprimés filmés de Malarone, le volume de distribution du proguanil va chez l'adulte et l'enfant (≥5 kg de poids corporel) de 20 à 79 l/kg.

Dans le plasma humain, les deux substances ne se déplacent pas l'une l'autre de leur liaison protéique.

Les concentrations sanguines de proguanil sont environ 5 fois supérieures aux concentrations plasmatiques, le proguanil s'accumule au niveau érythrocytaire.

Métabolisme

Aucun indice ne suggère une métabolisation de l'atovaquone. La substance est excrétée quasi intégralement sous forme inchangée (> 90%) dans les fèces, alors que la quantité éliminée dans les urines est négligeable.

Le proguanil est partiellement métabolisé, primairement par l'isoenzyme polymorphe 2C19 du cytochrome P450. Moins de 40% de la substance sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Ses métabolites, le cycloguanil et le 4‑chlorophénylbiguanide, sont également éliminés par voie urinaire.

Élimination

La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 - 3 jours chez l'adulte et de 1 - 2 jours chez l'enfant.

La clairance après administration orale de l'atovaquone et du proguanil dépend du poids corporel.

Après administration orale de Malarone, la clairance de l'atovaquone est de l'ordre de 0,16 - 0,05 l/h/kg chez l'adulte et l'enfant (41 - 80 kg de poids corporel). Chez l'enfant (11 - 40 kg de poids corporel), la clairance de l'atovaquone dépend du poids corporel et diminue de 0,21 l/h/kg environ pour un poids corporel de 11 kg à 0,06 l/h/kg pour un poids corporel de 40 kg. Chez les enfants avec un poids corporel entre 5 et 10 kg, la clairance de l'atovaquone est de 0,25 - 0,21 l/h/kg.

La clairance du proguanil après administration orale est de 1,6 - 0,85 l/h/kg chez l'adulte (41 - 80 kg de poids corporel). La clairance est de 2,2 - 1,0 l/h/kg chez les enfants (11 - 40 kg de poids corporel) et de 2,7 - 1,5 l/h/kg chez les enfants entre 5 et 10 kg.

Les demi-vies du proguanil et du cycloguanil sont du même ordre chez l'adulte et chez l'enfant, soit de 12 - 15 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

Au niveau du taux ou degré d'absorption moyen de l'atovaquone ou du proguanil, il n'existe aucune différence significative sur le plan clinique entre les patients jeunes et âgés (l'ASC et la C_max étant chacune d'environ 30% plus élevées chez les patients âgés). Chez les patients âgés, la disponibilité systémique du cycloguanil est d'environ 40% plus élevée que chez les sujets jeunes; sa demi-vie d'élimination ne présente pourtant aucune modification pertinente sur le plan clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une atteinte légère ou modérée de la fonction hépatique, l'exposition à l'atovaquone ne se trouve pas modifiée de manière significative sur le plan clinique par rapport aux patients sans insuffisance.

Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère ou modérée, l'ASC du proguanil est à peu près doublée, la demi-vie d'élimination étant augmentée de 25% resp. 50%. Pour la C_max et l'ASC du cycloguanil, une diminution peut être observée et sa formation chez l'insuffisant hépatique modérée est quasiment nulle.

Aucune donnée n'est disponible pour l'insuffisant hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les données sur la clairance orale et/ou l'ASC de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil oscillent entre les valeurs limites observées chez les patients ayant une fonction rénale normale. Il n'existe pas d'études chez l'enfant souffrant d'insuffisance rénale.

La C_max et l'ASC de l'atovaquone sont réduites chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère.

Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont allongées chez les patients insuffisants rénaux sévères; il en résulte une élévation correspondante des valeurs d'ASC et donc une accumulation potentielle de principe actif lors de l'administration répétée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Toxicité lors d'une administration répétée

Les résultats obtenus à partir de recherches portant sur l'administration répétée de l'association atovaquone/chlorhydrate de proguanil ont incriminé le proguanil. Cependant, étant donné que le proguanil a déjà été utilisé – sur une grande échelle, en toute sécurité et à une posologie comparable à celle de Malarone – dans la prévention et le traitement du paludisme, ces résultats ont une portée clinique minime.

Mutagénicité

Les tests de mutagénicité avec l'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil n'ont révélé aucun indice évoquant une activité mutagène de l'une ou l'autre des substances.

On ne dispose pas de résultats obtenus à partir d'un test de mutagénicité et portant sur l'association des deux principes actifs.

Le cycloguanil, métabolite actif du proguanil, fournit des résultats négatifs dans le test d'Ames et positifs dans le test de lymphomes et le test du micronucleus chez la souris. L'effet mutagène du cycloguanil (un antagoniste du dihydrofolate) observé dans ces deux tests peut être significativement réduit, voire entièrement éliminé, par l'administration d'acide folique.

Carcinogénicité

Les études de carcinogénicité réalisées avec l'atovaquone chez la souris ont révélé une incidence accrue d'adénomes et carcinomes hépatocellulaires – sans que le «No Adverse Effect Level», c'est-à-dire la dose maximale à laquelle cet effet indésirable n'a pas encore été observé, soit établi. Les études effectuées chez le rat n'ont pas fourni de résultats comparables. Ceux obtenus chez la souris relèvent semble-t-il d'une sensibilité propre à la souris et peuvent donc être considérés comme non pertinents au niveau clinique.

Les études de carcinogénicité effectuées avec le proguanil seul n'ont révélé aucun indice évoquant une carcinogénicité, ni chez la souris ni chez le rat.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

54150 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Juin 2014.