Substrate (CYP3A4, CYP2C19, P-Glycoprotein) - Johanniskraut

Inhaltsstoffe des Johanniskrauts induzieren Cytochrom-P-450-abhängige, arzneistoff-metabolisierende Enzyme (CYP3A4, CYP2C19) bzw. den Efflux-Transporter P-Glycoprotein und senken so die Plasmakonzentrationen entsprechender Substrate. Johanniskraut verminderte die Bioverfügbarkeit von Eplerenon um ca. 30 % und die von Ivabradin, 10 mg zweimal täglich, um ca. die Hälfte.

Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Stoffe

Johanniskraut-Extrakte können die Wirksamkeit vieler Arzneistoffe beeinträchtigen (Apixaban, Apremilast, Aprepitant, Bedaquilin, Bortezomib, Brotizolam, Cabazitaxel, Cilostazol, Dabrafenib, Desfesoterodin, Dronedaron, Eplerenon, Etravirin, Exemestan, Fesoterodin, Fexofenadin, Fingolimod, Fosaprepitant, Idelalisib, Itraconazol, Ivabradin, Ivacaftor, Macitentan, Maraviroc, Midazolam, Olaparib, Phenytoin, Piperaquin, Rivaroxaban, Simeprevir, Theophyllin, Tolvaptan, Trabectedin, Verapamil, Zolpidem, Zopiclon).

Während der Behandlung mit den genannten Arzneistoffen soll auf die Einnahme von Johanniskraut bzw. Johanniskraut-Extrakten verzichtet werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Antidepressiva, trizyklische, und Analoge - H1-Blocker (Antiallergika)

Antidepressiva und H1-Blocker verlängern additiv und dosisabhängig die QT-Zeit im EKG. Die meisten der betroffenen Patienten weisen einen oder mehrere Risikofaktoren auf. Die verstärkten anticholinergen Wirkungen beruhen auf additiven peripheren und zentralen Wirkungen der Arzneistoffe. Unter den trizyklischen Antidepressiva wirken besonders Amitriptylin, Imipramin, Trimipramin und Nortriptylin stark anticholinerg.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Tachykardien, verstärkte anticholinerge Wirkungen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen wie Antidepressiva und einigen H1-Blockern ist das Risiko für ventrikuläre Tachykardien und Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes erhöht. Symptome sind Herzklopfen, Benommenheit, Schwindel und Ohnmachtsanfälle. In seltenen Fällen können sie in Kammerflimmern und Herzstillstand übergehen. Torsade de pointes treten selten in den ersten 3 Tagen einer Behandlung auf; häufiger kommen sie nach 3 bis 30 Tagen oder später vor. Auch anticholinerge Effekte können vermehrt und verstärkt auftreten: Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung. Vor allem bei älteren Patienten können delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen und das Sturzrisiko kann erhöht sein.

Die gleichzeitige Behandlung mit mehreren QT-Zeit-verlängernden Arzneistoffen ist möglichst zu vermeiden, besonders bei Patienten mit Risikofaktoren. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, soll sie unter sorgfältiger elektrokardiographischer und eventuell stationärer Überwachung sowie in niedrigst wirksamer Dosierung vorgenommen werden. Bei einer Verlängerung der frequenzkorrigierten QTc-Zeit um mehr als 50 ms bzw. auf mehr als 460-500 ms (unterschiedl. Grenzwerte werden genannt) sollen die gefährdenden Arzneimittel abgesetzt werden. Bei prädisponierten Patienten (z. B. Diuretika-Therapie) soll das Serum-Kalium überwacht werden. Ausserdem sollen die Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Herzklopfen, Benommenheit, Schwindel oder Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen umgehend einen Arzt aufsuchen. Der Verzehr von Lakritze ist zu meiden. Auch im Hinblick auf periphere und zentrale anticholinerge Effekte soll sorgfältig überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Fexofenadin - Antazida, Aluminium- und Magnesium-haltige

Vermutlich binden die Antazida Fexofenadin im Gastrointestinaltrakt. Die Einnahme von Aluminium-Magnesium-hydroxid 15 min vor einer 120-mg-Einzeldosis Fexofenadin verminderte die Bioverfügbarkeit von Fexofenadin im Schnitt um 41 %.

Verminderte Wirksamkeit von Fexofenadin möglich

Die gleichzeitige Einnahme mit Aluminium- oder Magnesium-haltigen Antazida kann möglicherweise die Wirksamkeit von Fexofenadin beeinträchtigen.

Fexofenadin und Aluminium- bzw. Magnesium-haltige Antazida sollen im Abstand von mindestens 2 Stunden eingenommen werden. Als alternativer Säurehemmer eignet sich Omeprazol, für das keine Wechselwirkung gefunden wurde.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Betahistin - H1-Blocker

Betahistin ist ein Histamin-Analogon, so dass ein Antagonismus an Histamin-Rezeptoren zu erwarten ist.

Verminderte Wirksamkeit beider Stoffe möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit H1-Blockern (Antihistaminika) und Betahistin kann theoretisch eine gegenseitige Beeinträchtigung der Wirksamkeit herbeiführen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Betahistin und H1-Blockern soll vorsichtshalber auf verminderte Wirksamkeiten geachtet werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

P-Glycoprotein-Substrate - Tucatinib

Die klinischen Arzneimittel-Interaktionsstudien zeigten, dass Tucatinib ein schwacher P-gp-Inhibitor ist.  Tucatinib (300 mg 2mal täglich) erhöhte die Exposition einer Einzeldosis von Digoxin (0,5 mg) um das 1,5-Fache. 

Verstärkte Wirkung der P-Glycoprotein (P-gp)-Substrate  möglich

Die gleichzeitige Anwendung mit Tucatinib kann die Wirkung von P-gp-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite verstärken. 

Bei Anwendung von P-gp-Substraten mit engem therapeutischem Bereich  zusammen mit Tucatinib ist Vorsicht geboten.  Eine Reduktion der Dosierung der P-gp-Substrate ist zu erwägen.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

H1-Blocker der 2. Generation - Alkoholhaltige Arzneimittel

Ethanol hemmt im ZNS bei Blutalkoholkonzentrationen bis ca. 0,5 Promille inhibitorische, über ca. 0,5 Promille auch exzitatorische Neuronen. Die Wirkungen von zentraldämpfenden Arzneistoffen werden daher ab einer Blutalkoholkonzentration von etwa 0,5 Promille deutlich verstärkt.

Verstärkte sedative Effekte nicht auszuschliessen

Es ist nicht auszuschliessen, dass auch die zentraldämpfenden Wirkungen der "nicht sedierenden" H1-Blocker in Einzelfällen durch Alkohol - auch in Arzneimitteln - verstärkt werden. Sedierung, Benommenheit und verminderte Konzentrationsfähigkeit können auftreten. Die interindividuelle Empfindlichkeit auf sedierende Effekte ist beträchtlich.

Bei den nicht-sedierenden Antihistaminika sind additive zentraldämpfende Wirkungen mit Alkohol unwahrscheinlich. Dennoch ist eine alkoholfreie Alternative für das alkoholhaltige Arzneimittel zu erwägen. Auf Grund interindividueller Unterschiede der Empfindlichkeit auf sedierende Wirkungen kann die Interaktion nicht für alle Patienten ausgeschlossen werden.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate (OATP1B1) - Paritaprevir

Diese Interaktion wird auf Grund der OATP1B1-Hemmung durch Paritaprevir vermutet. OATP1B1 ist ein Influx-Transporter, der vorwiegend in der Leber exprimiert ist. Eine Hemmung von OATP1B1 bedeutet daher eine gehemmte Elimination von OATP1B1-Substraten.

Verstärkte Wirkungen der OATP1B1-Substrate möglich

Vermutlich kann die gleichzeitige Behandlung mit Paritaprevir die Plasmakonzentrationen von Arzneistoffen erhöhen, die durch das Transportprotein OATP1B1 transportiert werden (Fexofenadin, Repaglinid, Olmesartan, Valsartan). Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Die gleichzeitige Behandlung mit Paritaprevir und den genannten OATP1B1-Substraten (Fexofenadin, Repaglinid, Olmesartan, Valsartan) soll mit Vorsicht erfolgen; die Patienten sollen sorgfältig klinisch überwacht und die Dosierung des betreffenden OATP1B1-Substrats nach Bedarf gesenkt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Fexofenadin - Rifampicin

Ein Mechanismus ist nicht geklärt. Bei gleichzeitiger Einnahme mit Rifampicin wurde eine etwa 3-fach erhöhte AUC von Fexofenadin gemessen. Bei zeitversetzter Einnahme war die Clearance von Fexofenadin etwa auf das Doppelte beschleunigt. Die Hemmung des Effluxtransporters OATP bzw. die Induktion von P-Glycoprotein oder CYP3A4 könnten eine Rolle spielen.

Verminderte oder verstärkte Wirkungen von Fexofenadin möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin kann die Wirkungen von Fexofenadin möglicherweise vermindern oder verstärken.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin sollen die Patienten auf verminderte oder verstärkte Wirkungen von Fexofenadin beobachtet und die Fexofenadin-Dosierung entsprechend angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate von BCRP bzw. P-Glycoprotein - Neratinib

Aus In-vitro-Daten ist zu schliessen, dass Neratinib in klinisch relevanten Konzentrationen die Effluxtransporter P-Glycoprotein und BCRP hemmt. In einer Studie erhöhte Neratinib (240 mg/Tag) bei Einmalgabe von Digoxin (0,5 mg) die Cmax bzw. AUC von Digoxin um ca. 54 % bzw. 32 %.

Verstärkte Wirkungen der BCRP- bzw. P-Glycoprotein-Substrate nicht auszuschliessen

Die Wirkungen von BCRP- und P-Glycoprotein-Substraten werden möglicherweise durch Neratinib verstärkt.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Neratinib und BCRP-Substraten bzw. P-Glycoprotein-Substraten. Die unerwünschten Wirkungen sind genau zu beobachten.

Vorsichtshalber überwachen