Fluvastatin Mepha Kaps 20 mg 98 pcs

Qu’est-ce que Fluvastatin-Mepha et quand doit-il être utilisé?

Adultes et enfants à partir de 9 ans

Fluvastatin-Mepha est un médicament utilisé pour le traitement de taux élevés de graisses dans le sang (hyperlipidémies). Son effet consiste à diminuer la formation du cholestérol dans le corps. Ainsi, un traitement par le Fluvastatin-Mepha permet de ramener le taux sanguin de cholestérol à des valeurs normales et également de réduire le taux sanguin des triglycérides, qui sont également des composants importants des graisses du sang.

Pour l'usage chez l'enfant, voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Fluvastatin-Mepha?»

Adultes

Fluvastatin-Mepha retarde également la progression d'une calcification artérielle au niveau du cœur qui provoque un épaississement et un durcissement des artères coronaires et éventuellement une occlusion.

Votre médecin peut également prescrire Fluvastatin-Mepha pour prévenir une nouvelle occlusion des vaisseaux coronaires chez les patients qui, après avoir déjà subi un cathétérisme cardiaque (dilatation par ballonnet, stents), souffrent encore d'une maladie cardiaque.

Il ne peut être utilisé que sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Avant de commencer un traitement par Fluvastatin-Mepha, il faut faire baisser le taux de cholestérol par un régime approprié et éliminer tout excès de poids. Le régime pauvre en graisses et en cholestérol doit également être poursuivi pendant le traitement. Votre médecin vous informera à propos d'un régime approprié pour votre enfant.

Quand Fluvastatin-Mepha ne doit-il pas être pris?

Ne pas utiliser Fluvastatin-Mepha en cas d'hypersensibilité à l'un des composants des capsules. Fluvastatin-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'une maladie du foie en phase active et en cas d'élévation inexpliquée et persistante des taux sanguins des enzymes hépatiques.

Fluvastatin-Mepha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et la période d'allaitement ainsi que chez les femmes en âge de procréer sauf si elles utilisent une méthode contraceptive fiable.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Fluvastatin-Mepha?

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à utiliser des outils et des machines et l'aptitude à la conduite.

Avant et pendant le traitement par Fluvastatin-Mepha ainsi qu'après des augmentations de la dose prescrite ou des surdosages, le médecin fera périodiquement des analyses de laboratoire. Le traitement sera interrompu si une élévation de certaines valeurs hépatiques apparaît lors de ces analyses.

Fluvastatin-Mepha doit être administré avec prudence aux patients ayant une consommation d'alcool excessive ou ayant eu des problèmes hépatiques graves.

Si vous souffrez d'une maladie des reins ou de la glande thyroïde, d'hypotension, d'épilepsie non contrôlée ou de troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques graves, si vous avez subi un traumatisme récemment ou si vous avez subi une intervention chirurgicale majeure, vous devez en informer votre médecin. Si vous ou quelqu'un dans votre famille souffre ou a souffert par le passé d'une maladie musculaire et/ou si vous avez ou avez eu des problèmes musculaires pendant le traitement par Fluvastatin-Mepha ou lors de la prise d'un autre médicament destiné à faire baisser les graisses dans le sang, veuillez en informer immédiatement votre médecin.

Les médicaments abaissant le taux de cholestérol (tels que les statines) influent sur le métabolisme du sucre. Vous devez donc informer votre médecin pendant le traitement par Fluvastatin-Mepha si

• vous-même et/ou une personne de votre famille avez un diabète,
• vous présentez une soif excessive, une forte d'envie d'uriner, une augmentation de l'appétit avec une perte de poids et une fatigue.

Ces symptômes pourraient être le signe d'une augmentation du taux de sucre dans le sang.

Si pendant le traitement par Fluvastatin-Mepha/Fluvastatin-Mepha Retard, des symptômes tels que nausées, vomissements, manque d'appétit, coloration jaune des yeux ou de la peau, de la confusion, de l'euphorie ou une dépression, un ralentissement mental, un langage non clair, des troubles du sommeil, des tremblements ou de légers épanchements sanguins ou des saignements se manifestent, ceux-ci pourraient indiquer une insuffisance hépatique. Dans de tels cas, veuillez consulter un médecin immédiatement.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez des médicaments comme p.ex. des fibrates, d'autres médicaments abaissant le taux de cholestérol dans le sang (gemfibrozil), certains médicaments contre les mycoses ou pour inhiber la coagulation du sang (fluidifiants du sang, p.ex. clopidogrel), du glibenclamide (médicament contre le diabète) ou
• vous prenez d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Fluvastatin-Mepha ne doit pas être utilisé chez les garçons de moins de 9 ans et chez les filles n'ayant pas encore eu leur première menstruation, étant donné que l'on ne dispose pas encore d'expérience chez ces patients.

Fluvastatin-Mepha renferment du lactose. Les patients qui présentent une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Fluvastatin-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Fluvastatin-Mepha ne doit pas être pris au cours d'une grossesse ni pendant la période d'allaitement. Les femmes en âge de procréer ne devraient utiliser Fluvastatin-Mepha qu'à la seule condition de pratiquer une contraception fiable. Si malgré cela, une grossesse devait survenir, il faudrait immédiatement interrompre le traitement et en informer le médecin.

Comment utiliser Fluvastatin-Mepha?

Sauf prescription contraire du médecin, la dose est de 20 mg, 40 mg ou 80 mg par jour, (c'est-à-dire 1 capsule de Fluvastatine-Mepha à 20 mg ou à 40 mg pour le dosage de 20 resp. 40 mg/jour. Pour le dosage de 80 mg, votre médecin vous proposera une préparation de fluvastatine retard avec la posologie correspond-dante), quel que soit votre âge. Les capsules de Fluvastatin-Mepha à 20 mg et 40 mg sont à prendre le soir ou au coucher.

Les capsules de Fluvastatin-Mepha, sont à avaler entiers avec un verre d'eau. Ils peuvent être pris indépendamment des repas.

Si Fluvastatin-Mepha est prescrit avec des médicaments liant l'acide biliaire, Fluvastatin-Mepha devrait être pris au moins 4 heures après la prise de l'autre médicament.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Fluvastatin-Mepha peut-il provoquer?

La prise de Fluvastatin-Mepha peut provoquer les effets secondaires suivants:

Fluvastatin-Mepha provoque souvent une lourdeur ou des brûlures d'estomac, des nausées, des douleurs abdominales, de la constipation, de la diarrhée, des insomnies, des maux de tête, des vertiges, de la fatigue ainsi qu'une élévation de la créatine phosphokinase et des transamide nases dans le sang. Rarement, des douleurs musculaires diffuses, une hypersensibilité ou une faiblesse musculaire, en partie associée à de la fièvre et une sensation de malaise, peuvent se manifester. Si vous remarquez de tels symptômes, adressez-vous immédiatement à votre médecin. Il pourrait s'agir de symptômes précoces d'une dégradation musculaire grave, un effet secondaire extrêmement grave qui peut être évité si votre médecin interrompt le traitement par Fluvastatin-Mepha le plus vite possible.

Rarement, des réactions d'hypersensibilité avec une éruption cutanée, des démangeaisons ainsi qu'un gonflement du visage, des paupières et des lèvres peuvent se produire. Très rarement, des réactions sévères avec des symptômes tels que détresse respiratoire et chute de tension artérielle peuvent apparaître. En outre, des rougeurs cutanées, principalement au niveau du visage, accompagnées de fatigue inhabituelle,de fièvre, de nausées et de manque d'appétit (Lupus erythematodes) ainsi qu'une coloration jaune de la peau et des yeux, une coloration foncée de l'urine (hépatite) peuvent survenir. Très rarement, Fluvastatin-Mepha cause des troubles de la sensibilité (polyneuropathie: fourmillements, douleurs, sensation d'engourdissement dans les mains et les pieds) ou des douleurs très intenses de la région supérieure de l'abdomen (signes d'une inflammation du pancréas).

Dans des cas isolés, des douleurs du tendon d'Achille, éventuellement associées à une rupture du tendon d'Achille, peuvent survenir.

Si l'un de ces symptômes ou d'autres problèmes se manifestent pendant le traitement par Fluvastatin-Mepha, informez-en votre médecin.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Pour le dosage de 80 mg/jour il faut rabattre à une préparation contenant de fluvastatine retard à 80 mg.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver dans l'emballage d'origine. Tenir hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Fluvastatin-Mepha?

Principes actifs

Fluvastatin-Mepha 20 mg capsules: 20 mg de Fluvastatine sous forme de fluvastatine sodique.

Fluvastatin-Mepha 40 mg capsules: 40 mg de Fluvastatine sous forme de fluvastatine sodique

Excipients

Lactose, et d'autres excipients.

Numéro d’autorisation

58671 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Fluvastatin-Mepha? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Fluvastatin-Mepha à 20 mg/40 mg capsules: EO 30 ou EO 100.

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2012 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 5.1

Che cos’è Fluvastatin-Mepha e quando si usa?

Adulti e bambini dai 9 anni in su

Fluvastatin-Mepha è un medicamento per il trattamento dell'iperlipidemia (un elevato livello di grassi nel sangue). La sua azione consiste nell'abbassare il livello di colesterolo nell'organismo. In un trattamento con Fluvastatin-Mepha si ottiene da un lato il ritorno a valori normali dei livelli di colesterolo ematico e d'altro lato anche l'abbassamento dei valori dei trigliceridi del sangue – anch'essi un'importante componente dei lipidi ematici.

Per l'uso nei bambini legga «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Fluvastatin-Mepha?».

Adulti

Fluvastatin-Mepha rallenta anche la progressione dell'arteriosclerosi cardiaca, che potrebbe altrimenti causare ispessimento e rigidità delle arterie coronarie con eventuale occlusione.

Il medico potrà prescrivere Fluvastatin-Mepha anche nella prevenzione di una nuova occlusione delle coronarie in pazienti che già soffrono di un'altra malattia cardiaca, e per cui avevano già subito una cateterizzazione cardiaca (dilatazione con palloncino, stent).

Il medicamento potrà essere utilizzato solo dietro prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Prima dell'inizio di un trattamento con Fluvastatin-Mepha bisognerà adottare una dieta che faccia abbassare i livelli di colesterolo ed aiuti ad eliminare un pre-esistente sovrappeso corporeo. La dieta povera in grassi e colesterolo deve essere continuata durante tutto il trattamento. Il medico la informerà sulla dieta indicata per il suo bambino.

Quando non si può assumere Fluvastatin-Mepha?

Fluvastatin-Mepha non deve essere usato in caso di ipersensibilità ad un componente contenuto nelle capsule, come pure in pazienti che siano affetti da una malattia epatica in fase attiva e in caso di un incomprensibile e persistente innalzamento dei livelli di certi enzimi del fegato.

Fluvastatin-Mepha non dovrà essere usato nemmeno durante la gravidanza o l'allattamento come pure da donne in età riproduttiva, a meno che esse non utilizzino un sicuro mezzo contraccettivo.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Fluvastatin-Mepha?

Questo medicamento può alterare la capacità di reazione e quindi la capacità di operare utensili da lavoro e macchinari e di condurre l'auto.

Prima e durante un trattamento con Fluvastatin-Mepha, come pure dopo un aumento di dosaggio o sovradosaggio il medico dovrà regolarmente eseguire delle analisi di laboratorio, ed eventualmente interrompere il trattamento nel caso un'analisi dovesse rivelare l'aumento di certi valori epatici.

A pazienti con eccessivo consumo d'alcol o con precedenti di marcati disturbi epatici, Fluvastatin-Mepha dovrà essere somministrato con cautela.

Se il paziente soffre di una malattia dei reni o della tiroide, di ipotonia, epilessia incontrollata o gravi disturbi metabolici, endocrini o elettrolitici, ha subito di recente un trauma o si è sottoposto ad un intervento chirurgico invasivo, occorrerà informare il medico. Se il paziente o qualcuno dei suoi famigliari ha sofferto o soffre di una malattia muscolare e/o se durante il trattamento con Fluvastatin-Mepha o con un altro medicinale ipolipemizzante si sono manifestati o si manifestano problemi muscolari, bisognerà informarne subito il medico.

I medicamenti che abbassano il colesterolo (come le statine) influiscono sul metabolismo degli zuccheri. Pertanto, durante il trattamento con Fluvastatin-Mepha il medico va informato se

• lei o un membro della sua famiglia ha il diabete,
• nota la comparsa di sete eccessiva, aumento dell'urgenza di urinare, aumento dell'appetito con perdita di peso e stanchezza. Questi sintomi possono segnalare un aumento del livello di zucchero nel sangue.

Se nel corso del trattamento con Fluvastatin-Mepha/Fluvastatine-Mepha Retard compaiono sintomi quali nausea, vomito, perdita dell'appetito, ingiallimento degli occhi o della pelle, confusione, euforia o depressione, rallentamento mentale, eloquio confuso, disturbi del sonno, tremore o leggeri ematomi o sanguinamenti, essi potrebbero essere indice di insufficienza epatica. In tali casi contatti immediatamente il medico.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffra di altre malattie
• soffra di allergie
• assuma altri medicamenti come ad esempio i fibrati, altre sostanze per abbassare l'elevato livello lipidico del sangue (Gemfibrozil), certi medicamenti contro infezioni da micosi o per inibire la coagulazione del sangue («fluidificanti del sangue»), p.es. il Clopidogrel, il Glibenclamid (sostanza contro il diabete) o
• assuma o applichi esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua inziativa!).

Fluvastatin-Mepha non deve essere usato nei ragazzi al di sotto dei 9 anni e nelle ragazze chi non hanno avuto ancora la loro prima mestruazione, poiché non esistono ancora esperienze sul trattamento di questo tipo di pazienti.

Fluvastatin-Mepha contengono lattosio. I pazienti con intolleranza al galattosio o affetti da carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Si può assumere Fluvastatin-Mepha durante la gravidanza o l’allattamento?

Fluvastatin-Mepha non deve essere assunto durante la gravidanza o l'allattamento. Le donne in età riproduttiva possono assumere Fluvastatin-Mepha solamente se usano un metodo anticoncezionale sicuro. Nel caso tuttavia dovesse sopravvenire una gravidanza il trattamento dovrà essere subito interrotto ed il medico dovrà esserne informato.

Come usare Fluvastatin-Mepha?

A meno che il medico non dia delle istruzioni diverse la dose corrisponde, indipendentemente dall'età, a 20 mg, o 40 mg, o 80 mg al giorno (ossia 1 capsula di Fluvastatin-Mepha da 20 da 40 mg per il dosaggio di 20 risp. 40 mg/giorno. Per il dosaggio di 80 mg, il suo medico le consiglierà un preparato a base di fluvastatina retard con i rispettivi dosaggi). Fluvastatin-Mepha 20 mg e 40 mg vanno prese la sera o prima di andare a letto.

Le capsule Fluvastatin-Mepha vanno inghiottite intere con un bicchiere d'acqua. L'assunzione può avvenire indipendentemente dai pasti.

Se Fluvastatin-Mepha viene prescritto per assunzione con altri medicamenti che si legano agli acidi biliari, bisognerà aspettare almeno 4 ore dopo l'assunzione degli altri farmaci prima di assumere Fluvastatin-Mepha.

Non modifichi di propria iniziativa la dose prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Fluvastatin-Mepha?

I seguenti effetti collaterali possono manifestarsi con l'assunzione di Fluvastatin-Mepha:

Frequentemente: gonfiore addominale o acidità gastrica, nausea, dolori addominali, costipazione, diarrea, insonnia, emicrania, vertigini, stanchezza e valori aumentati di creatinfosfochinasi e transaminasi nel sangue. Più raramente possono manifestarsi una diffusa mialgia, ipersensibilità o debolezza muscolare in parte associate con febbre e sensazione di malattia. Nel caso si manifestassero tali sintomi bisognerà prendere subito contatto con il medico. Potrebbe infatti trattarsi dei sintomi precoci d'una marcata perdita di tessuto muscolare, cosa da trattare come un grave effetto collaterale che può essere evitato se il medico interrompe il più rapidamente possibile il trattamento con Fluvastatin-Mepha.

In casi rari possono manifestarsi delle reazioni d'ipersensibilità con eruzione cutanea, prurito e gonfiore del viso, delle palpebre e delle labbra, molto raramente si possono manifestare delle reazioni severe con sintomi come dificoltà respiratoria e abbassamento della pressione sanguigna. Può inoltre manifestarsi un arrossamento cutaneo con macchie in rilievo soprattutto nel viso, accompagnato da stanchezza insolita, febbre, nausea e inappetenza (lupus eritematoso), colorazione giallastra della pelle e degli occhi e colorazione scura delle orine (epatite). Molto di rado Fluvastatin-Mepha provoca disturbi della sensibilità (polineuropatia: formicolio, dolori, sensazione di torpore nelle mani e nei piedi) o forti dolori epigastrici (segno di una infiammazione pancreatica).

In casi isolati possono manifestarsi dei disturbi del tendine d'Achille, eventualmente associati a una rottura del tendine.

Nel caso si osservassero uno o più di questi sintomi o altri problemi durante un trattamento con Fluvastatin-Mepha bisognerà contattare il medico.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Per il dosaggio da 80 mg/giorno è opportuno ripiegare su un altro preparato di fluvastatina retard da 80 mg.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale et a temperatura non superiore ai 25°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Fluvastatin-Mepha?

Principi attivi

Fluvastatin-Mepha da 20 mg capsule: 20 mg di Fluvastatin come fluvastatina sodica.

Fluvastatin-Mepha da 40 mg capsule: 40 mg di Fluvastatin come fluvastatina sodica.

Sostanze ausiliarie

Lattosio, e altre sostanze ausiliarie.

Numero dell’omologazione

58671 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Fluvastatin-Mepha? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Fluvastatin-Mepha da 20 mg/40 mg capsule: IO 30 e IO 100.

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel ottobre 2012 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 5.1

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Fluvastatinum ut fluvastatinum natricum

Hilfsstoffe

Lactosum monohydricum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, gelatina, Color: titanii dioxidum (E171), ferrum oxydatum (E172)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 20 mg und 40 mg

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dyslipidämie

Erwachsene:

Reduktion von erhöhten Werten an totalem Cholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyceriden sowie Erhöhung des HDL-Cholesterins bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie und primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIa und IIb), die auf eine Diät nicht genügend ansprechen.

Kinder und Jugendliche:

Reduktion von erhöhten Werten an totalem Cholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyceriden sowie Erhöhung des HDL-Cholesterins bei Knaben (9–16 Jahre) sowie postmenarchalen Mädchen (10–16 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die auf eine Diät nicht genügend ansprechen.

Andere Indikationen:

Bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit zur Reduktion des Risikos einer erneuten koronaren Revaskularisationsmassnahme.

Dosierung/Anwendung

Fluvastatin-Mepha Kapseln werden abends oder vor dem Schlafengehen eingenommen. Fluvastatin-Mepha muss als ganze Kapsel mit einem Glas Wasser eingenommen werden, wobei die Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.

Übliche Dosierungsempfehlungen

Erwachsene

Vor der Behandlung mit Fluvastatin-Mepha sollen die Patienten einer cholesterinsenkenden Diät unterzogen werden, welche während der Behandlung weiterzuführen ist.

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg oder 40 mg oder 80 mg. 1 Kapsel Fluvastatin-Mepha entspricht der 20 mg resp. 40 mg Tagesdosis. Für die 80 mg Tagesdosis soll auf ein entsprechendes Präparat ausgewichen werden. Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit beträgt die angemessene Tagesdosis nach perkutaner koronarer Intervention 80 mg.

Bei einer gegebenen Dosis wird der maximale Effekt der Lipidsenkung innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die Dosis sollte dem Ansprechen des Patienten angepasst und Dosierungsanpassungen alle 4 oder mehr Wochen vorgenommen werden. Wird Fluvastatin-Mepha über längere Zeit verabreicht, so bleibt sein therapeutischer Effekt erhalten.

Fluvastatin-Mepha erbringt seine therapeutische Wirkung als Monotherapie.

Man verfügt über Studien, welche die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fluvastatin in Kombination mit Nikotinsäure, Cholestyramin oder Fibraten zeigen (siehe auch «Interaktionen»). Es ist jedoch eine spezielle Überwachung der Patienten bezüglich Myopathie erforderlich.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Knaben (9–16 Jahre)

Postmenarchale Mädchen (10–16 Jahre)

Vor der Behandlung mit Fluvastatin-Mepha sollen die Patienten während 6 Monaten einer cholesterinsenkenden Diät unterzogen werden, welche während der Behandlung weiterzuführen ist.

Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden. In klinischen Studien wurde eine Anfangstagesdosis von 20 mg verabreicht. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg, 40 mg oder 80 mg. 1 Kapsel Fluvastatin-Mepha entspricht der 20 mg resp. 40 mg Tagesdosis. Für die 80 mg Tagesdosis soll auf ein entsprechendes Präparat ausgewichen werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin und Nikotinsäure, Cholestyramin oder Fibraten wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Niereninsuffizienz

Fluvastatin wird fast ausschliesslich über die Leber ausgeschieden; nur etwa 6% einer verabreichten Dosis finden sich im Urin. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin verändert sich weder bei milder noch bei schwerer Niereninsuffizienz, weshalb bei diesen Patienten keine Dosisanpassung notwendig ist.

Eingeschränkte Leberfunktion

Fluvastatin-Mepha ist bei Patienten mit aktiven Lebererkrankungen oder ungeklärter, persistierender Erhöhung der Serumtransaminasen kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

In den klinischen Studien wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fluvastatin sowohl bei Patienten über, als auch unter 65 Jahren bestätigt. Dabei sprachen ältere Patienten (>65 Jahre) trendweise besser auf die Behandlung an, ohne dass sich jedoch die Verträglichkeit verminderte. Es besteht daher keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluvastatin oder einem der Hilfsstoffe.

Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte, persistierende Erhöhung der Serumtransaminasen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberfunktion

In der Post-marketing Phase wurde von tödlichen und nicht-tödlichen Fällen von Leberversagen während der Behandlung mit Statinen, einschliesslich Fluvastatin berichtet. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, mögliche Anzeichen und Symptome von Leberversagen (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Gelbsucht, beeinträchtigte Hirnfunktion, leichte Blutergüsse oder Blutungen), sofort zu melden. Ein Behandlungsabbruch ist in Betracht zu ziehen.

Wie mit anderen Lipidsenkern ist bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung und 12 Wochen nach Behandlungsbeginn oder Dosiserhöhung, sowie danach in periodischen Abständen eine Bestimmung der Leberfunktion empfohlen. Sollte eine Erhöhung der Aspartataminotransferase oder der Alaninaminotransferase das Dreifache der oberen Normgrenze übersteigen und persistieren, soll das Arzneimittel abgesetzt werden. In sehr seltenen Fällen wurde eine möglicherweise medikamentös bedingte Hepatitis beobachtet.

Vorsicht ist angezeigt, wenn Fluvastatin bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder hohem Alkoholkonsum verwendet wird.

Skelettmuskulatur

Unter Fluvastatin sind Myopathie nur selten, Myositis und Rhabdomyolyse sehr selten beobachtet worden.

HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), inkl. Fluvastatin dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden.

Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe auch «Interaktionen»).

Die Behandlung mit Fluvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Fluvastatin und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit diffusen Myalgien unbekannter Genese, muskulärer Überempfindlichkeit, Muskelschwäche und/oder deutlicher Erhöhung der Kreatinkinase-Werte (CK) muss das Vorliegen einer Myopathie, einer Myositis oder einer Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten daher angewiesen werden, unerklärliche Muskelbeschwerden, muskuläre Überempfindlichkeit oder Muskelschwäche unverzüglich mitzuteilen, insbesondere wenn diese Symptome von Krankheitsgefühl oder Fieber begleitet sind.

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune- mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Messung des Kreatinkinase-Spiegels

Kreatinkinase sollte nicht nach einer körperlichen Anstrengung oder beim Vorliegen irgendeiner anderen möglichen Ursache erhöhter Kreatinkinase-Spiegel gemessen werden, da dadurch die Interpretation der Werte erschwert würde.

Vor der Behandlung

Wie für alle anderen Statine, sollten Ärzte bei Patienten mit Neigung zu einer Rhabdomyolyse und ihren Folgebeschwerden Fluvastatin nur mit Vorsicht verschreiben. In den folgenden Situationen sollte der Kreatinkinase-Spiegel bestimmt werden, bevor eine Behandlung mit einem Statin initiiert wird:

• Beeinträchtigte Nierenfunktion,
• Hypothyreose,
• Persönliche oder familiäre Krankengeschichte mit erblichen Muskelstörungen,
• Anamnese von Muskeltoxizität durch Statine oder Fibrate,
• Alkoholabusus,
• Sepsis,
• Hypotonie,
• Trauma,
• Grosse operative Eingriffe,
• Schwerwiegende metabolische, endokrine oder elektrolytische Störungen,
• Unkontrollierte Epilepsie,
• Bei älteren Patienten (>70 Jahre) sollte die Notwendigkeit einer solchen Bestimmung in Betracht gezogen werden, angesichts eines möglichen Vorliegens prädisponierender Faktoren für eine Rhabdomyolyse.

In solchen Situationen sollte das Behandlungsrisiko gegenüber dem möglichen therapeutischen Nutzen abgewogen werden. Eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Sind die Grundwerte des Kreatinkinase-Spiegels signifikant erhöht (>5× ULN), sollten die Werte zur Bestätigung 5 bis 7 Tage später erneut gemessen werden.

Sind die Grundwerte des Kreatinkinase-Spiegels dann immer noch signifikant erhöht (>5× ULN), ist von einer Behandlung mit einem Statin abzusehen.

Während der Behandlung

Wenn bei Patienten, die mit Fluvastatin behandelt werden, Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe auftreten, sollten deren Plasmakreatinkinase-Werte gemessen werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, falls diese Werte signifikant erhöht sind (>5× ULN).

Sind die Muskelsymptome schwerwiegend und verursachen tägliche Beschwerden, sollte, selbst bei einem erhöhten Kreatinkinase-Wert von ≤5× ULN, ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Sollten dadurch die Symptome verschwinden und die Kreatinkinase-Spiegel auf Normalwerte sinken, kann das Wiedereinsetzen einer Behandlung mit Fluvastatin oder einem anderen Statin mit der tiefsten wirksamen Dosis und unter strikter Überwachung in Betracht gezogen werden.

Das Risiko einer Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmern des CYP 3A4-Isoenzyms sowie mit Fibraten oder Ciclosporin kann erhöht sein.

Es wurde über ein erhöhtes Myopathie-Risiko bei Patienten, die gleichzeitig zur Behandlung mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Immunsuppressiva (einschliesslich Ciclosporin), Fibrate, Nikotinsäure, Erythromycin oder antifungale Azol-Derivate in Kombination mit Ciclosporin erhalten haben, berichtet (siehe auch «Interaktionen»). Über isolierte Fälle von Myopathie nach gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin und Ciclosporin, sowie von Fluvastatin und Colchicin wurde nach Markteinführung berichtet. Fluvastatin sollte daher mit Vorsicht bei solchen Patienten eingesetzt werden (siehe auch «Interaktionen»).

Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und die antifungalen Azol-Derivate hemmen die Biosynthese von Cholesterin auf verschiedenen Stufen. Bei Patienten, welche gleichzeitig Ciclosporin und Fluvastatin erhalten und zusätzlich eine Behandlung mit einem Wirkstoff der Azol-Gruppe benötigen, sollten die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht werden. Patienten mit gleichzeitiger Pilzinfektion sollten vorzugsweise keine Präparate erhalten, welche mit Fluvastatin interagieren.

Diabetes Mellitus

Einige Anzeichen deuten darauf hin, dass die Substanzklasse der Statine den Glukosespiegel im Blut erhöht und dass sich bei einigen Patienten mit hohem Risiko für zukünftige Diabetes Hyperglykämien entwickeln, bei denen eine Diabetesbehandlung angezeigt ist. Dieses Risiko wird jedoch durch die Verringerung des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher kein Grund für einen Abbruch der Statin-Therapie sein. Risikopatienten (Nüchternglukosewert 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyzeride, Hypertonie) sollten sowohl klinisch als auch biochemisch entsprechend den nationalen Leitlinien überwacht werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Betreffend der Anwendung von Fluvastatin bei Patienten mit der seltenen Erkrankung «homozygote familiäre Hypercholesterinämie» liegen keine Daten vor.

Pädiatrie

In klinischen Studien wurden 11 mit Fluvastatin behandelte Patienten bis zu 5 Jahre beobachtet.

Fluvastatin wurde nur bei Knaben zwischen 9 und 16 Jahren und bei postmenarchalen Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).

Lactose

Die Kapseln enthalten Lactose und sollten von Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht eingenommen werden.

Interaktionen

Basierend auf Resultaten von in vitro (Mibefradil) und in vivo (Itraconazol und Erythromycin) Studien mit CYP3A4-Hemmern werden keine relevanten Arzneimittel-Interaktionen mit CYP3A4-Hemmern erwartet, da CYP3A4 eine untergeordnete Rolle spielt beim Metabolismus von Fluvastatin.

Ausserdem ist Fluvastatin weder ein Induktor noch ein Hemmer von CYP3A4. Deshalb sind keine Arzneimittel-Interaktionen zwischen Fluvastatin und CYP3A4-Substraten zu erwarten.

Interaktionen mit Nahrung

Die Einnahme von Fluvastatin mit dem Nachtessen oder 4 Stunden nach dem Nachtessen hat keine erkennbaren Unterschiede im lipidsenkenden Effekt zur Folge.

Aufgrund der minimalen Auswirkungen von CYP3A4 auf den Fluvastatin-Metabolismus ist eine Interaktion mit Grapefruitsaft nicht zu erwarten.

Interaktionen mit Arzneimitteln

Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin.

Fibrinsäurederivate (Fibrate) und Niacin (Nikotinsäure):

Die gleichzeitige Anwendung von Fluvastatin und Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure) hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin oder die anderen lipidsenkenden Substanzen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Bezafibrat und Fluvastatin erhöht die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um ca. 50%. Da ein erhöhtes Risiko für Myopathie beobachtet wurde bei Patienten, die andere HMG-CoA-Reduktase Hemmer zusammen mit einer dieser Substanzen erhielten, sollten diese Kombinationen mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Itraconazol und Erythromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin mit den potenten Cytochrom P450 (CYP) 3A4 Hemmern Itraconazol und Erythromycin (nur Einzeldosis untersucht) hat minimale Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin. Aufgrund der minimalen Auswirkungen dieses Enzyms auf den Fluvastatin-Metabolismus, ist nicht zu erwarten, dass andere CYP3A4- Hemmer (z.B. Ketoconazol) die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin wesentlich beeinflussen. Betreffend Ciclosporin, siehe unten.

Fluconazol: Die Verabreichung von Fluvastatin an gesunde Freiwillige, die mit Fluconazol (CYP 2C9 Hemmer) vorbehandelt waren, führte zu einem Anstieg der AUC und C_max um ungefähr 84% bzw. 44%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin und Fluconazol ist daher Vorsicht angezeigt.

Ciclosporin: Studien mit nierentransplantierten Patienten zeigen auf, dass die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin (bis zu 40 mg/d) bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung bei guter Verträglichkeit erhöht wird (AUC von Fluvastatin um 94% erhöht).Die Resultate einer anderen Studie, bei der Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) an nierentransplantierten Patienten bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung verabreicht wurde, zeigten, dass die AUC und C_max von Fluvastatin im Vergleich zu historischen Daten bei gesunden Probanden um das 2-fache erhöht war. Daher sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ionenaustauscherharze: Fluvastatin soll frühestens 4 Stunden nach Einnahme eines Ionenaustauscherharzes (z.B. Colestyramin) gegeben werden, um Interaktionen zu vermeiden, bei denen Fluvastatin an das Harz gebunden wird.

Rifampicin: Wenn Fluvastatin an gesunde Probanden verabreicht wurde, die mit Rifampicin vorbehandelt waren, so führte dies zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um etwa 50%. Obwohl zur Zeit keine klinischen Hinweise vorliegen, dass sich bei Patienten unter Rifampicin-Langzeitbehandlung (z.B. Tuberkulose-Behandlung) die lipidsenkende Wirkung von Fluvastatin verändert, kann eine angemessene Anpassung der Fluvastatin-Dosierung gerechtfertigt sein, um eine zufriedenstellende Reduktion der Lipidwerte zu erzielen.

Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer: Die gleichzeitige Gabe von Fluvastatin und Cimetidin, Ranitidin oder Omeprazol hat eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Fluvastatin zur Folge (AUC um 24–33% erhöht). Klinisch ist dies jedoch nicht von Bedeutung. Interaktionsstudien mit anderen H₂-Rezeptor-Antagonisten/Protonenpumpenblocker sind nicht durchgeführt worden.

Phenytoin: Aufgrund des minimalen Effektes von Phenytoin auf die Fluvastatin-Pharmakokinetik ist bei gleichzeitiger Verabreichung keine Dosisanpassung von Fluvastatin notwendig.

Herz-Kreislauf-Medikamente: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin mit Propranolol, Losartan, Clopidogrel, Digoxin oder Amlodipin treten keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen auf. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten ist bei Verabreichung von Fluvastatin mit diesen Substanzen weder ein Monitoring noch eine Dosierungsanpassung notwendig.

Auswirkung von Fluvastatin auf andere Arzneimittel

Ciclosporin: Fluvastatin Kapseln (40 mg Fluvastatin) und Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) hatten bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin (siehe auch «Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin»).

Colchicin: Es gibt keine Daten zur pharmakokinetischen Interaktion zwischen Fluvastatin und Colchicin. Es wurde jedoch über Myotoxizität einschliesslich Muskelschmerzen und -schwäche und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Verabreichung mit Colchicin berichtet.

Phenytoin: Die Grössenordnung der Veränderung in der Phenytoin-Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin ist relativ klein (im Steady state geschätzte Zunahme der AUC um ca. 33%). Diese Zunahme könnte aber bei Patienten, die hohe Phenytoin-Spiegel zur Anfallskontrolle benötigen, von klinischer Relevanz sein. Bei gleichzeitiger Verabreichung der beiden Substanzen ist ausser in diesen Fällen eine Routineüberwachung des Phenytoin-Plasmaspiegels ausreichend.

Warfarin und andere Coumarin-Derivate: Bei gesunden Freiwilligen bestand bei Verabreichung von Fluvastatin und Warfarin als Einmaldosis kein Unterschied hinsichtlich Plasmaspiegel und Prothrombinzeit, verglichen mit der alleinigen Gabe von Warfarin. Trotzdem wurde bei Patienten, welche gleichzeitig Fluvastatin und Warfarin oder andere Coumarin-Derivate erhalten haben, sehr selten über ein isoliertes Auftreten von Blutungen und/oder erhöhte Prothrombinzeiten berichtet. Bei Patienten, die Warfarin oder andere Coumarin-Derivate erhalten, wird daher empfohlen, bei Initiierung bzw. Beendung einer Fluvastatin-Behandlung, sowie bei einer Änderung der Dosierung die Prothrombinzeiten zu überwachen. Es liegen keine Interaktionsstudien mit in der Schweiz verwendeten Antikoagulantien (Acenocoumarol, Phenprocoumon) vor.

Orale Antidiabetika: Bei Patienten, welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2) Diabetes mellitus orale Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Tolbutamid) erhalten, führt die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin nicht zu einer signifikanten Veränderung in der glykämischen Kontrolle.

Bei Patienten (n= 32), welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2) Diabetes mellitus Glibenclamid erhielten, stieg die C_max, AUC und die t_½ von Glibenclamid bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin (2× täglich 40 mg während 14 Tagen) um ca. 50%, 69% resp. 121%. Glibenclamide (5 bis 20 mg täglich) erhöhte die mittlere C_max und AUC von Fluvastatin um 44% resp. 51%. In dieser Studie zeigten sich keine Veränderungen im Glukose-, Insulin- und C-Peptid-Spiegel. Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Glibenclamid und Fluvastatin sollten jedoch kontinuierlich überwacht werden, wenn die Fluvastatindosis auf 80 mg pro Tag erhöht wird.

Clopidogrel: Fluvastatin hat die Anti-Plättchenaggregationswirkung von Clopidogrel nicht beeinflusst. Daher kann Fluvastatin und Clopidogrel gleichzeitig verabreicht werden ohne Dosisanpassungen.

Systemische Fusidinsäurepräparate: Die Kombination von Statinen, inkl. Fluvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe auch«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Die Behandlung mit Fluvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.

Die Behandlung mit Fluvastatin kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Da HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Synthese von Cholesterin und möglicherweise von biologisch wirksamen Cholesterinderivaten reduzieren, können sie für den Fötus oder Säugling schädlich sein. Deshalb sind HMG-CoA-Reduktase-Hemmer während der Schwangerschaft, in der Stillzeit und bei Frauen, bei denen kein wirksamer Kontrazeptionsschutz besteht, kontraindiziert. Tritt dennoch eine Schwangerschaft ein, muss das Präparat abgesetzt werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übertritt von Fluvastatin in die Muttermilch vor; deshalb sollte das Präparat während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen sind leichte gastrointestinale Beschwerden, Schlaflosigkeit und Kopfschmerzen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr selten: Thrombocytopenie.

Immunsystem

Sehr selten: anaphylaktische Reaktion.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Schwindel.

Sehr selten: Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie, auch bekannt im Zusammenhang mit bestehenden Störungen des Lipidstoffwechsels, Polyneuropathie.

Gefässe

Sehr selten: Vaskulitis.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Übelkeit, Sodbrennen, Verstopfung, Flatulenz, Diarrhö.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Galle (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Sehr selten: Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Rash, Urtikaria.

Sehr selten: andere Hautreaktionen (z.B. Ekzem, Dermatitis, bullöses Exanthem), Gesichtsödem, Angioödem, Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen.

Muskelskelettsystem (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Selten: Myalgie, Muskelschwäche, Myopathie.

Sehr selten: Myositis, Rhabdomyolyse, Lupus-ähnliches Syndrom.

Rhabdomyolyse ist eine potentiell lebensbedrohliche unerwünschte Wirkung.

Isolierte Fälle von Beschwerden der Achillessehne, selten verbunden mit Achillessehnenruptur.

Untersuchungen

Häufig: erhöhte Kreatinphosphokinase- und Transaminasewerte im Blut

Weitere unerwünschte Wirkungen aus Spontanberichten und gemäss Literatur (Häufigkeit unbekannt)

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach der Markteinführung mit Fluvastatin aus Spontanberichten und Literatur entnommen. Da diese Wirkungen freiwillig und von einer Population unbestimmter Grösse gemeldet werden, können keine verlässlichen Angaben über deren Häufigkeit gemacht werden (Häufigkeit unbekannt). Unerwünschte Wirkungen werden entsprechend der Organsystem-Klassen im MedDRA aufgeführt. In der jeweiligen Organsystem-Klasse werden sie entsprechend ihres Schweregrads aufgelistet.

Leber und Galle

Leberversagen.

Reproduktionssystem und Brust

Erektionsstörung.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebes- und Knochenerkrankungen

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

In zwei klinischen Studien war das Sicherheitsprofil von Fluvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie ähnlich demjenigen bei Erwachsenen. In beiden klinischen Studien verzeichneten alle Kinder und Jugendliche im weiteren Verlauf normales Wachstum und sexuelle Reifung.

Laborwerte: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und andere lipidsenkende Substanzen wurden mit biochemischen Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht. Bei einer geringen Anzahl der Patienten (1–2%) traten gesicherte Erhöhungen der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze auf. Markante Erhöhungen der Kreatinphosphokinase-Spiegel auf mehr als das Fünffache der oberen Normgrenze wurden bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten beobachtet (0,3–1,0%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In einer placebokontrollierten Studie mit 40 Hypercholesterinämie-Patienten wurden Dosen von bis zu 320 mg/d (n= 7 pro Dosisgruppe), verabreicht als Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin), während 2 Wochen, gut toleriert.

Es können keine spezifischen Empfehlungen im Hinblick auf die Behandlung einer Überdosierung gemacht werden. Sollte eine Überdosierung auftreten, ist sie symptomatisch zu behandeln und die notwendigen unterstützenden Massnahmen sind zu ergreifen. Leberfunktionstests sollen durchgeführt werden und die Serumkreatinkinase-Werte überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C10AA04

Wirkungsmechanismus

Fluvastatin ist eine vollsynthetische, cholesterinsenkende Substanz, welche die HMG-CoA-Reduktase kompetitiv hemmt. Diese katalysiert die Bildung von Mevalonsäure – einem Vorläufer der Sterole, zu denen auch das Cholesterin gehört – aus HMG-CoA.

Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus und liegt als Razemat vor, welches hauptsächlich aus 2 Erythro-Enantiomeren besteht, wobei nur eines davon für die pharmakologische Wirkung verantwortlich ist. Die Hemmung der Cholesterinbiosynthese vermindert die Cholesterin-Konzentration in den Leberzellen. Dadurch wird die Synthese von LDL-Rezeptoren stimuliert und die Aufnahme von LDL-Partikeln erhöht. Diese Mechanismen bewirken schliesslich eine Reduktion der Cholesterin-Konzentration im Plasma.

Pharmakodynamik

Fluvastatin reduziert in Patienten mit Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie das Gesamt-Cholesterin (total-C), das LDL-Cholesterin (LDL-C), das Apolipopro­tein B (apo-B) sowie die Triglyceride (TG) und erhöht das HDL-Cholesterin (HDL-C). Die therapeutische Wirkung wird innerhalb von 2 Wochen und die maximale Wirkung innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Die Wirkung bleibt während der chronischen Behandlung erhalten.

Klinische Wirksamkeit

In drei multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien mit annähernd 1'700 Patienten (primäre Hypercholesterinämie oder primäre gemischte Dyslipidämie) wurden Fluvastatin Retardtabletten (80 mg/Tag) und Fluvastatin Kapseln (40 mg vor dem Schlafengehen, oder 40 mg b.i.d.) in einer 24-wöchigen Therapie verglichen. Tabelle 1 zeigt die Ansprechraten für Fluvastatin Kapseln 1× täglich (mittlere LDL-C Reduktion = 26%) bzw. Fluvastatin Retardtabletten (mittlere LDL-C Reduktion = 36%) nach Erreichen der maximalen therapeutischen Wirkung.

Tabelle 1: Ansprechraten in % LDL-C Reduktion nach 4 Wochen (gepoolte Daten aus den 3 Vergleichsstudien)

In diesen Studien haben – nach einer 24-wöchigen Therapie – sowohl Fluvastatin Kapseln, wie auch Fluvastatin Retardtabletten total-C, LDL-C, apo-B und TG signifikant reduziert und HDL-C in einer dosis-geordneten Weise erhöht (siehe auch Tabelle 2).

Tabelle 2: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen (alle Patienten)

* median percent change

Von den 857 randomisierten Fluvastatin Retardtabletten Patienten zeigte sich bei 271 Patienten mit primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIb) definiert als Ausgangswerte von ≥200 mg/dl, eine mediane Reduktion der Triglyceride um 25%. Zudem führte Fluvastatin Retardtabletten bei diesen Patienten zu einer bedeutenden Erhöhung der HDL-C um 13%. Dieser Effekt war bei Patienten mit sehr tiefen HDL-C Ausgangswerten (d.h. <35 mg/dl) noch ausgeprägter, mit einer durchschnittlichen HDL-C Erhöhung um 16%. Zudem wurde eine signifikante Reduktion von total-C, LDL-C und apo-B erzielt (siehe auch Tabelle 3). (Patienten mit Triglyceridwerten von >400 mg/dl wurden aus diesen Studien ausgeschlossen).

Tabelle 3: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen (Primäre gemischte Dyslipidämie)

* median percent change.

In der «Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)» wurden mittels quantitativer Koronarangiographie die Auswirkungen von Fluvastatin auf die Koronarsklerose bei männlichen und weiblichen Patienten (35–75 Jahre) mit leichter bis mittelschwerer Hypercholesterinämie (LDL-C zu Studienbeginn: 115–190 mg/dl bzw. 3,0–4,9 mmol/l) und koronarer Herzkrankheit untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 429 Patienten zusätzlich zu konventionellen Massnahmen mit 2× täglich 20 mg Fluvastatin oder mit Placebo behandelt. Die Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2,5 Jahren ausgewertet.

Fluvastatin verlangsamte signifikant die Progression koronarer atherosklerotischer Läsionen gemessen als Veränderung des minimalen Lumendurchmessers pro Patient (MLD, primäres Zielkriterium), als prozentualer Stenosedurchmesser oder als Bildung neuer Läsionen.

In einer klinischen Studie (LIPS) wurde der Effekt von Fluvastatin auf schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) bei männlichen und weiblichen Patienten (18–80-jährig) mit koronarer Herzkrankheit und einem grossen Spektrum von Cholesterin-Spiegeln (Grundwerte-Gesamtcholesterin: 3,5–7,0 mmol/l) untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Studie reduzierte Fluvastatin (n= 542), in einer Tagesdosis von 80 mg über 4 Jahre, das Risiko einer erneuten Revaskularisationsmassnahme bei Koronarpatienten im Vergleich zu Plazebo (n= 425) signifikant (p= 0,045). Die vorteilhafte Wirkung war besonders ausgeprägt bei Diabetikern und bei Patienten mit Mehrgefässerkrankung. Die Behandlung mit Fluvastatin bewirkte keine Risikoreduktion für Herztod und/oder Myokardinfarkt (p= 0,958).

Kinder und Jugendliche

In zwei offenen Dosistitrationsstudien (ZA01 und 2301) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Fluvastatin 20 bis 80 mg je über 2 Jahre bei insgesamt 113 Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht.

Die Studien schlossen Knaben im Alter zwischen 9 und 12 Jahren (ZA01) bzw. Knaben und postmenarchale Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren (2301) ein, bei denen die Diagnose einer heterozygoten familiären Hyper­cholesterinämie gestellt worden war. Diese war wie folgt definiert:

• LDL-C Spiegel ≥190 mg/dl (4,9 mmol/l);
• oder LDL-C Spiegel ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l) und ein oder mehrere Risikofaktoren (positive Familienanamnese für eine frühzeitige koronare Herzerkrankung (KHK), Raucher, Hypertonie, High-density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) nachweislich <35 mg/dl, Diabetes mellitus);
• oder nachgewiesener LDL-C Rezeptor-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Defekt und LDL-C Spiegel >160 mg/dl (4,1 mmol/l) mit Serumtriglyzeridspiegeln bis zu 600 mg/dl.

Die Hauptausschlusskriterien waren: Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie; sekundäre Formen der Dyslipoproteinämie; Serumtriglyzeridspiegel >600 mg/dl; ALAT, ASAT oder Kreatininspiegel >1,5× ULN (obere Normgrenze); Serum-CK oder Serum-TSH >2× ULN; Körpermassindex (BMI) >30 kg/m².

Die Anfangsdosis für Fluvastatin lag bei 20 mg für die erste Woche, die (in 6-wöchigen Intervallen) auf 40 mg und dann auf 80 mg (zweimal 40 mg Kapseln oder 80 mg Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) auftitriert wurden, wenn die LDL-C-Spiegel >3,2 mmol/l bzw 3,4 mmol/l betrugen.

Fluvastatin senkte die Plasmaspiegel des Gesamt-C, LDL-C, Triglyzeriden (TG) und Apo B signifikant und erhöhte das HDL-C während der 2-jährigen Nachbeobachtungsperiode (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Lipidsenkende Wirkung von Fluvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

In beiden Studien verzeichneten alle Patienten im weiteren Verlauf normales Wachstum und sexuelle Reifung. Fluvastatin wurde nicht bei Kindern unter 9 Jahren untersucht.

Diese Studien erlaubten keine Rückschlüsse auf kardiovaskuläre Behandlungserfolge einer frühzeitig eingeleiteten Statintherapie bei Kindern.

Pharmakokinetik

Absorption

Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und vollständig (98%) resorbiert. Nach oraler Verabreichung von Fluvastatin Retardtabletten, ist die Absorptionsrate im Vergleich zu den Kapseln langsamer (t_max von Fluvastatin Retardtabletten ca. 3 Stunden, t_max von Fluvastatin Kapseln ca. 1 Stunde), während die durchschnittliche Verweildauer (mean residence time) von Fluvastatin um ca. 4 Stunden verlängert wird. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer Fluvastatin Kapsel zu 20 bzw. 40 mg wird die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.

Die AUC ist unabhängig davon, ob Fluvastatin zusammen mit einem fettarmen Abendessen oder 4 Stunden danach eingenommen wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Kapseln zu 20 bzw. 40 mg, berechnet auf Grund der systemischen Blutspiegel, beträgt 24%. Nach einer fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um ca. 50% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist nicht linear; die Dosisverdoppelung von 40 mg auf 80 mg (1 Kapsel Fluvastatin à 40 mg, 2× täglich) führt zu einer AUC- und C_max-Erhöhung von rund 50% (sättigbarer First-pass Effekt).

AUC und C_max sind nach Einnahme von Fluvastatin Retardtabletten im Vergleich zu Fluvastatin Kapseln (höherer First-pass Effekt wegen verzögerter Freisetzung von Fluvastatin) deutlich reduziert. Die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Retardtabletten (80 mg) beträgt ca. 25% derjenigen von Fluvastatin Kapseln (2 Kapseln à 40 mg).

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V_z/f) beträgt 330 l. Im Plasma ist die Substanz zu mehr als 98% an Proteine gebunden, und dies wird weder durch die Fluvastatin-Konzentration noch durch Warfarin, Salicylsäure oder Glibenclamid beeinflusst.

Metabolismus

Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus; dort finden auch die wichtigsten Metabolisierungsschritte statt. Im Blut zirkulieren im Wesentlichen die aktive Substanz und der pharmakologisch inaktive Metabolit N-Desisopropylpropionsäure. Die hydroxylierten Metaboliten sind zwar pharmakologisch aktiv, zirkulieren jedoch nicht im Blut.

Es existieren mehrere, alternative Cytochrom P450 (CYP450) Abbauwege, deswegen reagiert der Metabolismus von Fluvastatin relativ unempfindlich auf eine CYP450-Hemmung, welche der Hauptgrund vieler unerwünschter Arzneimittelinteraktionen ist.

Das hemmende Potential von Fluvastatin auf die bekannten CYP-Isoenzyme wurde in mehreren detaillierten in vitro Studien untersucht. Dabei hat sich gezeigt, dass Fluvastatin ein starker Hemmer von CYP2C9 ist, dadurch den Metabolismus von Substanzen beeinflusst, welche durch das CYP2C9 metabolisiert werden. Trotz des aufgrund dieser Untersuchungen bestehenden Potentials für kompetitive Interaktionen zwischen Fluvastatin und CYP2C9-Substraten wie Diclofenac, Phenytoin, Tolbutamid und Warfarin, ist die Interaktion aufgrund klinischer Daten unwahrscheinlich (siehe auch «Interaktionen»).

Da das CYP3A4-Enzym eine geringe Bedeutung spielt beim Fluvastatin-Metabolismus, sollten CYP3A4-Hemmer den Fluvastatin-Metabolismus insgesamt nicht beeinflussen.

Desgleichen sollten CYP3A4-Substrate durch Fluvastatin nicht beeinflusst werden, da Fluvastatin weder als Induktor noch als Hemmer von CYP3A4 bekannt ist (IC 50>100 µM).

Elimination

Nach Gabe von ³H-Fluvastatin an gesunde Probanden werden im Urin etwa 6% und in den Faeces 93% der Radioaktivität wieder gefunden, wobei weniger als 2% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasmaclearance (Cl/f) beim Menschen wurde mit 1,8 ± 0,8 l/min berechnet. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen ergeben keinen Hinweis auf eine Kumulation nach Gabe von 80 mg/Tag. Nach oraler Gabe von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale Halbwertszeit 2,3 ± 0,9 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Da Fluvastatin überwiegend über die Galle ausgeschieden wird und einem ausgeprägten präsystemischen Metabolismus unterliegt, ist nicht auszuschliessen, dass die Substanz bei Patienten mit Leberinsuffizienz kumulieren kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin sind normalerweise vom Alter und vom Geschlecht unabhängig. Trotzdem wurde bei Frauen und älteren Leuten ein Trend zu verstärktem Ansprechen beobachtet.

Präklinische Daten

Kanzerogenität

Bei Fluvastatin-Plasmaspiegeln, die etwa um das 9-, 13-, und 26- bzw. 35-Fache höher waren als beim Menschen nach einer oralen Gabe von 40 mg, traten bei Ratten im Vormagen squamöse Papillome sowie unter 24 mg/kg/Tag 1 Karzinom im Vormagen auf. Dies wurde als Folge der durch den direkten Kontakt mit Fluvastatin bedingten, langandauernden Hyperplasie interpretiert, weniger jedoch als eine systemische (gentoxische) Wirkung. Darüber hinaus war die Inzidenz follikulärer Adenome und Karzinome der Schilddrüse erhöht bei männlichen Ratten, die zunächst 1 Jahr mit 18 mg/kg/Tag und ein weiteres Jahr mit 24 mg/kg/Tag behandelt worden waren. Die Zunahme dieser Neubildungen bei männlichen Ratten unter Fluvastatin steht im Einklang mit speziesspezifischen Befunden bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern. Adenome oder Karzinome der Leber wurden unter Fluvastatin nicht beobachtet.

Eine an Mäusen mit 0,3, 15 und 30 mg/kg/Tag durchgeführte Kanzerogenitätsstudie zeigte – ähnlich wie bei Ratten – einen statistisch signifikanten Anstieg von squamösen Papillomen des Vormagens bei männlichen ebenso wie bei weiblichen Tieren bei 30 mg/kg/Tag, sowie bei weiblichen Tieren bei 15 mg/kg/Tag. Diese Dosierungen entsprechen in etwa dem 0,2-, 10- bzw. 21-Fachen der Plasmaspiegel beim Menschen nach oraler Gabe von 40 mg.

Die Kanzerogenitätsstudie in Mäusen wurde mit oralen Dosierungen von 50, 150 und 350 mg/kg/Tag wiederholt. Bei diesen Dosierungen konnte kein Anstieg von Neoplasie, jedoch eine Hyperkeratose und eine Hyperplasie des Plattenepithels nachgewiesen werden.

Mutagenität

Fluvastatin wurde in vitro und in vivo sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung ausführlich auf Mutagenität untersucht. In keinem der Untersuchungssysteme fanden sich Hinweise auf ein mutagenes Potential. Folgende Testsysteme wurden eingesetzt: Ames-Test mit mutierten Stämmen von Salmonella typhimurium oder Escherichia coli, Test auf maligne Transformation an BALB/3T3-Zellen, ausserplanmässige DNA-Synthese in primären Rattenleberzellen, Chromosomenaberrationstests an V79-Zellen und HGPRT-Tests an V79-Zellen von chinesischen Hamstern sowie Micronucleustests bei Mäusen und Ratten.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten wurden Untersuchungen mit 0,6, 2 und 6 mg/kg/Tag bei weiblichen, mit 2, 10 und 20 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren durchgeführt. Bei keiner dieser Dosierungen ergaben sich Beeinträchtigungen von Fertilität oder Reproduktionsleistung. Teratogenitätsstudien an Ratten und Kaninchen zeigten maternale Toxizität bei hohen Dosen, ergaben jedoch keinerlei Hinweise auf ein embryotoxisches oder teratogenes Potential.

Eine Studie an weiblichen Ratten, die im dritten Trimester 12 und 24 mg/kg/Tag Fluvastatin täglich erhielten, zeigte peripartale Sterblichkeit bei Muttertieren. Ebenso trat fetale und neonatale Letalität auf. Bei der niedrigen Dosis von 2 mg/kg/Tag wurden weder bei den Muttertieren noch bei den Feten Effekte gesehen.

In einer zweiten Studie mit Dosen von 2, 6, 12 und 24 mg/kg/Tag bestätigten sich diese Ergebnisse. Es wurde daraufhin eine modifizierte peri- und postnatale Studie mit 12 bzw. 24 mg/kg/Tag durchgeführt. Dabei wurde Mevalonsäure, ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese, zusätzlich verabreicht bzw. nicht verabreicht. Dass durch die gleichzeitige Gabe von Mevalonsäure sowohl die mütterliche als auch die neonatale Sterblichkeit vollständig verhindert werden konnte, ist ein indirekter Beweis für den pharmakodynamischen Effekt von Fluvastatin – Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und damit der Mevalonsäuresynthese – der sich während der Schwangerschaft stärker auswirkt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C in der Originalverpackung lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

58671 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

April 2018.

Interne Versionsnummer: 7.1

Composition

Principes actifs

Fluvastatinum ut Fluvastatinum natricum.

Excipients

Lactosum monohydricum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, gelatina, Color: titanii dioxidum (E171), ferrum oxydatum (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 20 mg et 40 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Dyslipidémie

Adultes:

Diminution des concentrations anormalement élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B et de triglycérides ainsi qu'augmentation du cholestérol HDL chez les adultes atteints d'une hypercholestérolémie primaire ou d'une dyslipidémie mixte primaire (de type IIa ou IIb selon Fredrickson) insuffisamment contrôlée par des mesures diététiques.

Enfants et adolescents:

Réduction des valeurs élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides ainsi qu'augmentation du cholestérol HDL chez les garçons (de 9 à 16 ans) ainsi que chez les filles ayant eu leur première menstruation (10 – 16 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote insuffisamment contrôlée par les mesures diététiques.

Autres indications:

Chez les adultes atteints de coronaropathie, pour réduire le risque d'une nouvelle intervention de revascularisation coronarienne.

Posologie/Mode d’emploi

Les capsules de Fluvastatin-Mepha seront prises le soir ou au coucher.

Les capsules de Fluvastatin-Mepha doivent être avalés entiers avec un verre d'eau, sans les croquer. Le médicament peut être pris indépendamment des repas.

Recommandations posologiques usuelles

Adultes

Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard avant de commencer le traitement par Fluvastatin-Mepha. Le régime doit être poursuivi pendant le traitement médicamenteux.

La dose journalière recommandée est de 20 mg, de 40 mg ou de 80 mg. 1 capsule de Fluvastatin-Mepha correspond à la dose journalière de 20 mg resp. 40 mg. Pour la dose journalière de 80 mg, une préparation correspondante doit être choisie. La dose initiale doit être adaptée individuellement en fonction de la valeur initiale du cholestérol LDL et de la valeur cible.

Chez les patients atteints de coronaropathie, la dose journalière adéquate après une intervention coronarienne percutanée est de 80 mg.

Pour une dose donnée, l'effet maximal sur la baisse des lipides est atteint en 4 semaines. La dose devrait être adaptée en fonction de la réponse thérapeutique du patient. Les ajustements posologiques devraient avoir lieu toutes les 4 semaines ou plus. L'effet thérapeutique de Fluvastatin-Mepha se maintient lors d'un traitement prolongé.

Fluvastatin-Mepha produit son effet thérapeutique en monothérapie.

Des études ont démontré l'efficacité et la tolérance de la fluvastatine en association avec l'acide nicotinique, la cholestyramine ou les fibrates (voir aussi «Interactions»). Cependant, une surveillance particulière des patients en ce qui concerne les myopathies est nécessaire.

Instructions spéciales pour la posologie

Posologie chez l'enfant et l'adolescent atteint d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Garçons (9–16 ans)

Filles ayant eu leur première menstruation (10–16 ans)

Le patient doit être soumis pendant six mois à un régime hypocholestérolémiant standard avant de commencer le traitement par Fluvastatin-Mepha.

Le régime doit être poursuivi pendant le traitement médicamenteux.

La dose initiale doit être adaptée individuellement en fonction de la valeur initiale du cholestérol LDL et de la valeur cible. Dans les études cliniques, une dose initiale de 20 mg/j a été administrée. La dose journalière recommandée est de 20 mg, de 40 mg ou de 80 mg. 1 capsule de Fluvastatin-Mepha correspond à la dose journalière de 20 mg resp. 40 mg. Pour la dose journalière de 80 mg, une préparation correspondante doit être choisie.L'administration concomitante de fluvastatine et d'acide nicotinique, de cholestyramine ou de fibrates n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent.

Insuffisance rénale

La fluvastatine est éliminée presque exclusivement par le foie; seuls environ 6% de la dose administrée se retrouvent dans l'urine. Etant donné que la pharmacocinétique de la fluvastatine reste inchangée en présence d'une insuffisance rénale, que celle-ci soit légère ou grave, un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Fluvastatin-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique active ou une augmentation persistante et inexpliquée du taux sérique des transaminases (voir aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Des études cliniques ont démontré l'efficacité et la tolérance de la fluvastatine aussi bien chez les patients de plus de 65 ans que chez ceux de moins de 65 ans. D'une manière générale, les patients plus âgés (>65 ans) ont mieux répondu au traitement, sans pour autant moins bien le tolérer. C'est pourquoi aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la fluvastatine ou à l'un des excipients.

Affections hépatiques actives ou augmentation persistante et inexpliquée du taux sérique des transaminases (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Grossesse et allaitement (voir aussi «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Fonction hépatique

Durant la phase de commercialisation, des cas mortels et non mortels d'insuffisance hépatique ont été rapportés durant le traitement par les statines, y compris la fluvastatine. Les patients doivent être informés de rapporter immédiatement tout signe éventuel d'insuffisance hépatique (p.ex. nausées, vomissements, manque d'appétit, jaunisse, fonction cérébrale perturbée, légers épanchements sanguins ou saignements). Un arrêt du traitement doit être envisagé.

Comme avec d'autres hypolipémiants, des analyses de la fonction hépatique sont recommandées chez tous les patients avant l'instauration du traitement, 12 semaines après le début du traitement ou une augmentation de la dose, puis à intervalles réguliers. Le traitement doit être arrêté si une augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT) dépassant trois fois la limite supérieure de la normale se manifeste et persiste. De très rares cas d'hépatite, éventuellement d'origine médicamenteuse, ont été observés.

La prudence est de rigueur lorsque fluvastatine est administré à des patients présentant des antécédents d'affection hépatique ou d'abus d'alcool.

Musculature squelettique

Des cas de myopathie ont été observés rarement, des cas de myosites et de rhabdomyolyse très rarement pendant le traitement par fluvastatine.

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines), y compris la fluvastatine, ne doivent pas être pris en concomitance avec des préparations systémiques d'acide fusidique.

Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été signalés chez des patients qui avaient reçu des préparations systémiques d'acide fusidique en association avec des statines (voir aussi «Interactions»).

Le traitement à la fluvastatine doit être interrompu pendant un traitement systémique indispensable à l'acide fusidique. Les patients devraient être informés du fait qu'ils doivent consulter immédiatement un médecin s'ils constatent une faiblesse, des douleurs ou une sensibilité musculaires.

Le traitement aux statines peut être poursuivi 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique de longue durée à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation simultanée de fluvastatine et d'acide fusidique devrait être envisagée uniquement au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.

Chez des patients avec des myalgies diffuses d'étiologie inconnue, une hypersensibilité ou une faiblesse musculaire et/ou un accroissement marqué du taux de créatine kinase (CK), la présence d'une myopathie, d'une myosite ou d'une rhabdomyolyse doit être envisagée. C'est pourquoi les patients doivent être avertis que toute douleur musculaire inexpliquée, toute sensibilité ou faiblesse musculaire, notamment accompagnées de malaise ou de fièvre, sont à signaler immédiatement à leur médecin.

Myopathie nécrosante immuno-médiée (MNIM)

De très rares cas de myopathies nécrosantes immuno-médiées (MNIM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM). Les caractéristiques cliniques d'une MNIM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et des taux de créatine-kinase sérique accrue, qui se maintiennent malgré l'arrêt du traitement par statines.

Mesure des taux de créatine kinase (CK):

Les taux de créatine kinase (CK) ne doivent pas être mesurés après un effort physique ou s'il existe d'autres causes possibles, quelles qu'elles soient, d'augmentation des taux de créatine kinase, étant donné que l'interprétation de la mesure réalisée s'en trouverait compliquée.

Avant le traitement:

Comme pour toutes les autres statines, les médecins doivent prescrire la fluvastatine uniquement avec prudence chez les patients qui ont tendance à la rhabdomyolyse et à ses troubles séquellaires. Dans les situations suivantes, le taux de créatine kinase doit être déterminé avant d'initier un traitement par une statine:

• altération de la fonction rénale,
• Hypothyroïdie,
• antécédent personnel ou familial de trouble musculaire héréditaire,
• anamnèse de toxicité musculaire par une statine ou un fibrate,
• Alcoolisme,
• Septicémie,
• Hypotension,
• Traumatisme,
• interventions chirurgicales majeures,
• troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques graves,
• épilepsie non contrôlée,
• Chez les patients âgés (>70 ans), la nécessité de ce type de dosage doit être pris en considération, compte tenu de l'existence possible de facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

Dans de telles situations, on devra évaluer le risque thérapeutique par rapport au bénéfice du traitement. Une surveillance clinique est recommandée.

Dans le cas où les valeurs initiales du taux de créatine kinase sont significativement élevées (>5× ULN), le taux devra être confirmé 5 à 7 jours plus tard par une nouvelle mesure.

Dans le cas où les valeurs initiales du taux de créatine kinase sont toujours significativement élevées (>5× ULN), renoncer à un traitement par une statine.

Pendant le traitement

Le dosage de la créatine kinase plasmatique doit être réalisé en cas de survenue de douleurs musculaires, de faiblesses ou de crampes chez des patients traités par la fluvastatine. Le traitement devra être arrêté dans le cas où ces valeurs sont significativement élevées (>5× ULN).

Si les symptômes musculaires sont graves et à l'origine de douleurs quotidiennes, un arrêt du traitement doit être envisagé, même dans le cas où un taux élevé de créatine kinase serait ≤5× ULN.

Si les symptômes disparaissent grâce à l'arrêt du traitement et si le taux de créatine kinase revient à des valeurs normales, la réinstauration du traitement par la fluvastatine ou par une autre statine peut être envisagée avec la dose efficace la plus faible et sous une surveillance stricte.

Le risque de rhabdomyolyse peut être plus élevé en cas de traitement concomitant par un inhibiteur des isoenzymes du CYP 3A4 ainsi que par des fibrates ou de la ciclosporine.

Un risque plus élevé de myopathie a été rapporté chez des patients traités par d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase en association à un immunosuppresseur (ciclosporine incluse), aux fibrates, à l'acide nicotinique, à l'érythromycine, ou à des dérivés azolés antifongiques en association avec la ciclosporine (voir aussi «Interactions»). Après l'introduction de la fluvastatine sur le marché, des cas isolés de myopathie ont été rapportés chez des patients ayant reçu de la ciclosporine ou bien de la colchicine en même temps que la fluvastatine. C'est pourquoi la fluvastatine doit être administrée avec prudence chez ces patients (voir aussi «Interactions»).

Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et les dérivés azolés antifongiques inhibent la biosynthèse du cholestérol à différents niveaux. Chez les patients recevant de la fluvastatine et de la ciclosporine en même temps et qui en plus nécessitent un traitement par une substance du groupe azole, les taux sanguins de ciclosporine devraient être contrôlés attentivement. De préférence, les patients présentant simultanément une mycose ne devraient pas recevoir de préparation pouvant interagir avec la fluvastatine.

Diabète sucré

Il y a plusieurs indices que la classe des statines élève le taux sanguin de glucose et que chez certains patients à haut risque de développer un diabète, surviennent des hyperglycémies nécessitant un traitement antidiabétique. Ce risque est toutefois compensé par la diminution du risque vasculaire dû aux statines et ne devrait donc pas être un motif d'interruption du traitement par les statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², triglycérides élevés, hypertension) devraient être surveillés tant au niveau clinique que biochimique, conformément aux directives nationales.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Aucune donnée sur l'utilisation de la fluvastatine chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, qui est une maladie rare, n'est disponible.

Pédiatrie

Dans des études cliniques, 11 patients traités par la fluvastatine ont été observés sur une période allant jusqu'à 5 ans.

La fluvastatine n'a été étudiée que chez les garçons âgés de 9 à 16 ans et les filles ayant eu leur première menstruation entre l'âge de 10 à 16 ans, atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir aussi «Propriétés/Effets»).

Lactose

Les Capsules contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients atteints de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficience en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose.

Interactions

Sur la base des résultats d'études réalisées avec des inhibiteurs du CYP3A4 in vitro (mibéfradil) et in vivo (itraconazole et érythromycine), aucune interaction médicamenteuse significative n'est escomptée avec les inhibiteurs du CYP3A4, étant donné que le CYP3A4 joue un rôle de moindre importance dans le métabolisme de la fluvastatine.

De plus, la fluvastatine n'est ni un inducteur ni un inhibiteur du CYP3A4. C'est pourquoi les interactions médicamenteuses entre la fluvastatine et les substrats du CYP3A4 sont improbables.

Interactions avec les aliments

Aucune différence manifeste n'a été observée sur l'effet hypolipémiant de la fluvastatine, que celle-ci soit administrée avec le repas du soir ou 4 heures après. Etant donné que le CYP3A4 a une influence minimale sur le métabolisme de la fluvastatine, une interaction avec le jus de pamplemousse est improbable.

Interactions avec les médicaments

Influence d'autres médicaments sur la fluvastatine

Dérivés de l'acide fibrique (fibrates) et de la niacine (acide nicotinique):

L'administration concomitante de fluvastatine et de gemfibrozil ou de niacine (acide nicotinique) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatine ou des autres hypolipémiants.

L'administration concomitante de bézafibrate et de fluvastatine augmente la biodisponibilité de la fluvastatine d'environ 50%. Etant donné qu'un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu concomitamment d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec l'une de ces substances, ces associations doivent être utilisées avec prudence (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Itraconazole et érythromycine: l'administration concomitante de fluvastatine avec un puissant inhibiteur du cytochrome P 450 (CYP) 3A4 tel que l'itraconazole ou l'érythromycine (seule la dose unique a été étudiée) n'a qu'une influence minime sur la biodisponibilité de la fluvastatine. Compte tenu de l'effet minimal de cette enzyme sur le métabolisme de la fluvastatine, il est peu probable que d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (p.ex. le kétoconazole) puissent avoir une influence notable sur la biodisponibilité de la fluvastatine. En ce qui concerne la ciclosporine, voir ci-dessous.

Fluconazole: l'administration de fluvastatine à des sujets sains sous fluconazole (inhibiteur du CYP 2C9) a entraîné une augmentation de l'ASC et de la C_max d'environ 84% et 44% respectivement. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de fluvastatine et de fluconazole.

Ciclosporine: des études menées chez des transplantés rénaux déjà stabilisés par la ciclosporine et recevant simultanément de la fluvastatine (jusqu'à 40 mg/j.) ont montré que la biodisponibilité de la fluvastatine augmentait (augmentation de l'ASC de 94%) sans que cela n'affecte la tolérance. Les résultats d'une autre étude, au cours de laquelle la fluvastatine sous forme de comprimés retard (fluvastatine 80 mg) était administrée à des transplantés rénaux déjà stabilisés par la ciclosporine, ont montré que l'AUC et la C_max de la fluvastatine étaient augmentées de plus du double par rapport aux données antérieures chez des sujets sains. C'est pourquoi cette association doit être utilisée avec prudence (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Résines échangeuses d'ions: la fluvastatine doit être administrée au moins 4 heures après la prise d'une résine échangeuse d'ions (p.ex. cholestyramine) afin d'éviter toute interaction résultant de la liaison de la fluvastatine à la résine.

Rifampicine: l'administration de fluvastatine à des sujets sains sous rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50% de la biodisponibilité de la fluvastatine. Bien qu'il n'existe pas encore d'indices cliniques permettant d'affirmer que la rifampicine administrée dans le cadre d'un traitement au long cours (p.ex. traitement de la tuberculose) modifie l'effet hypolipémiant de la fluvastatine, un ajustement approprié de la posologie de fluvastatine peut s'avérer nécessaire pour obtenir une diminution satisfaisante du taux des lipides.

Antagonistes des récepteurs histaminiques H₂ et inhibiteurs de la pompe à protons: l'administration concomitante de fluvastatine avec la cimétidine, la ranitidine ou l'oméprazole entraîne une augmentation de la biodisponibilité de la fluvastatine (augmentation de l'ASC de 24–33%), augmentation qui est toutefois sans portée clinique. Des études d'interactions avec d'autres antagonistes des récepteurs H₂/inhibiteurs de la pompe à protons n'ont pas encore été effectuées.

Phénytoïne: la phénytoïne ne modifiant guère la cinétique de la fluvastatine, aucun ajustement posologique de la fluvastatine n'est nécessaire en cas d'administration concomitante.

Médicaments cardiovasculaires: l'administration concomitante de fluvastatine avec le propranolol, le losartan, le clopidogrel, la digoxine ou l'amlodipine n'entraîne pas d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives. Si l'on s'en réfère aux études pharmacocinétiques, l'administration de fluvastatine avec l'une de ces substances ne nécessite pas de monitoring ni d'ajustements posologiques.

Influence de la fluvastatine sur d'autres médicaments

Ciclosporine: les capsules de fluvastatine (fluvastatine 40 mg) de même que les comprimés retard de fluvastatine (80 mg de fluvastatine), administrés concomitamment avec de la ciclosporine n'ont pas influencé la biodisponibilité de cette dernière (voir aussi «Influence d'autres médicaments sur la fluvastatine»).

Colchicine: il n'existe pas de données concernant une interaction pharmacocinétique entre la fluvastatine et la colchicine. Cependant, on a enregistré des cas de myotoxicité, y compris myalgie et faiblesse musculaire, et de rhabdomyolyse lors d'administration concomitante de colchicine.

Phénytoïne: l'ordre de grandeur des changements observés au niveau de la pharmacocinétique de la phénytoïne lors de l'administration concomitante de fluvastatine est relativement minime (augmentation de l'ASC au steady-state estimée à environ 33%). Toutefois, cette augmentation pourrait être cliniquement significative chez les patients qui nécessitent des taux élevés de phénytoïne pour le contrôle des crises. Lorsque ces deux substances sont administrées en même temps, une surveillance de routine du taux plasmatique de phénytoïne est suffisante, hormis dans les cas précités.

Warfarine et autres dérivés de la coumarine: chez les volontaires sains, l'administration de fluvastatine et de warfarine sous forme de dose unique n'a entraîné aucune différence en termes de concentration plasmatique et de temps de prothrombine en comparaison avec l'administration de warfarine seule. Cependant, des cas de saignements et/ou d'élévation du temps de prothrombine ont été très rarement observés chez les patients qui avaient reçu la fluvastatine en même temps que la warfarine ou d'autres dérivés de la coumarine. C'est pourquoi, chez les patients qui reçoivent de la warfarine ou d'autres dérivés de la coumarine, il est conseillé de surveiller le temps de prothrombine lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par la fluvastatine ainsi qu'à chaque ajustement des doses. Aucune étude d'interactions n'a été menée avec les anticoagulants disponibles en Suisse (acénocoumarol, phenprocoumone).

Antidiabétiques oraux: chez les patients recevant des sulfonylurées par voie orale (glibenclamide, tolbutamide) pour le traitement d'un diabète non insulinodépendant (type 2), l'administration concomitante de fluvastatine ne perturbe pas notablement le contrôle de la glycémie.

Chez des patients (n= 32) ayant reçu du glibenclamide pour le traitement d'un diabète non insulinodépendant (type 2), la C_max, l'ASC et la t_½ du glibenclamide ont augmenté respectivement de 50%, 69% et 121% lors de l'administration concomitante de fluvastatine (40 mg 2× jour pendant 14 jours). Le glibenclamide (de 5 à 20 mg par jour) a augmenté la C_max moyenne et l'ASC de la fluvastatine respectivement de 44% et 51%. Aucune modification de la glycémie, de l'insulinémie et du taux de peptide C n'a été constatée dans cette étude. Les patients traités concomitamment par glibenclamide et fluvastatine doivent cependant être surveillés de manière continue lorsque la dose de fluvastatine est augmentée à 80 mg par jour.

Clopidogrel: La fluvastatine n'a pas influencé l'effet antiplaquettaire du clopidogrel. Par conséquent, la fluvastatine et le clopidogrel peuvent être administrés concomitamment sans adaptation de la dose.

Préparations systémiques d'acide fusidique: l'association de statines, y compris la fluvastatine, à l'acide fusidique, peut entraîner des rhabdomyolyses à évolution potentiellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques d'acide fusidique en association avec des statines (voir aussi «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.

Le traitement à la fluvastatine doit être interrompu pendant un traitement systémique indispensable à l'acide fusidique.

Le traitement à la fluvastatine peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Étant donné que les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase diminuent la synthèse du cholestérol et vraisemblablement celle de dérivés du cholestérol biologiquement actifs, ils peuvent être nocifs pour le fœtus ou le nourrisson. Par conséquent, les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase sont contre-indiqués durant la grossesse, l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer qui ne prennent aucune mesure contraceptive fiable. Si une grossesse survient malgré tout en cours de traitement, le médicament doit être arrêté.

Allaitement

Aucune donnée sur le passage de la fluvastatine dans le lait maternel n'est disponible. Par conséquent, les femmes qui allaitent ne devraient pas prendre ce produit.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l'aptitude à la conduite et à l'utilisation d'outils ou de machines peut être diminuée.

Effets indésirables

Les fréquences étaient définies comme suit: «Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1'000), «rare» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rare» (<1/10'000).

Les effets indésirables les plus fréquents observés sont de légers troubles gastro-intestinaux, une insomnie et des céphalées.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très rare: thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Très rare: réaction anaphylactique.

Troubles du système nerveux

Fréquent: céphalées, fatigue, insomnie, vertiges.

Très rare: paresthésie, dysesthésie et hypoesthésie, également connus en relation avec des troubles déjà présents du métabolisme des lipides, polyneuropathie.

Troubles vasculaires

Très rare: vasculite.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, aigreurs d'estomac, constipation, flatulence, diarrhée.

Très rare: pancréatite.

Troubles hépato-biliaires (voir aussi «Mises en garde et précautions»)

Très rare: hépatite.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Rare: réactions d'hypersensibilité telles que éruption, urticaire.

Très rare: autres réactions cutanées (p.ex. eczéma, dermatite et exanthème bulleux), œdème de la face, angioœdème, réaction de type lupus érythémateux.

Troubles musculosquelettiques (voir aussi «Mises en garde et précautions»)

Rare: myalgie, faiblesse musculaire, myopathie.

Très rare: myosite, rhabdomyolyse, syndrome semblable à celui de lupus.

La rhabdomyolyse est un effet indésirable potentiellement mortel.

Cas isolés de douleurs du tendon d'Achille, rarement associées à une rupture du tendon d'Achille.

Investigations

Fréquent: élévation de la créatine phosphokinase et des transaminases dans le sang.

Autres effets indésirables émanant de rapports spontanés et conformément à la littérature (fréquence inconnue)

Les effets indésirables suivants ont été observés après la commercialisation de la fluvastatine et émanent de rapports spontanés et de la littérature. Etant donné que ces effets ont été rapportés volontairement et par une population de grandeur indéterminée, aucune donnée sûre ne peut être faite quant à leur fréquence (fréquence inconnue). Les effets indésirables sont mentionnés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA. Ils sont mentionnés dans la classe de systèmes d'organes adéquate en fonction de leur degré de sévérité.

Troubles hépato-biliaires

Insuffisance hépatique.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Troubles érectiles.

Maladies de la musculature, du squelette, du tissu conjonctif et des os

Myopathie nécrosante immuno-médiée (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

Dans deux études cliniques, le profil de sécurité de la fluvastatine chez des enfants et adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote a été semblable à celui observé chez les adultes. Dans les deux études cliniques, tous les enfants et adolescents ont présenté une croissance et une maturation sexuelle normales au cours de l'évolution ultérieure.

Examens de laboratoire: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et d'autres substances hypolipémiantes ont été mis en rapport avec des modifications biochimiques de la fonction hépatique. Des augmentations confirmées des transaminases sériques, plus de trois fois supérieures à la limite normale supérieure, ont été relevées chez un petit nombre de patients (1–2%). Des augmentations marquées du taux de créatine phosphokinase, plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, ont été observées chez un très petit nombre de patients (0,3–1,0%).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Au cours d'une étude contrôlée contre placebo menée chez 40 patients présentant une hypercholestérolémie, la fluvastatine sous forme de comprimés retard (80 mg de fluvastatine) a été administrée pendant 2 semaines à des doses allant jusqu'à 320 mg/jour (n= 7 par groupe posologique) sans poser de problèmes de tolérance.

Aucune recommandation spécifique pour le traitement d'un surdosage ne peut être donnée. Le traitement d'un surdosage sera symptomatique et sera accompagné des mesures de soutien usuelles. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués et les taux sériques de la créatine phosphokinase surveillés.

Propriétés/Effets

Code ATC

C10AA04

Mécanisme d'action

La fluvastatine, une substance hypocholestérolémiante entièrement synthétique, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA-réductase responsable de la conversion de la HMG-CoA en acide mévalonique, un précurseur des stérols parmi lesquels appartient le cholestérol.

La fluvastatine exerce son effet principal dans le foie et est constituée essentiellement d'un ensemble de deux énantiomères érythro dont l'un est responsable de l'activité pharmacologique du produit. L'inhibition de la biosynthèse du cholestérol entraîne une diminution de la concentration en cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse de récepteurs des LDL et augmente ainsi la fixation de particules de LDL. Cette succession de phénomènes se traduit finalement par une baisse de la concentration plasmatique de cholestérol.

Pharmacodynamique

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie et une dyslipidémie mixte, la fluvastatine abaisse le cholestérol total (total-C), le cholestérol LDL (LDL-C), l'apolipoprotéine B (apo B) et les triglycérides (TG), tandis qu'il augmente le cholestérol HDL (HDL-C). L'effet thérapeutique est atteint en 2 semaines et l'effet maximum en 4 semaines après l'instauration du traitement. L'effet se maintient pendant toute la durée du traitement chronique.

Efficacité clinique

Dans trois études multicentriques, menées en double aveugle, contrôlées activement chez 1'700 patients (hypercholestérolémie primaire ou dyslipidémie primaire mixte), la fluvastatine sous forme de comprimés retard (80 mg/jour) et la fluvastatine sous forme de capsules (40 mg par jour au coucher ou 40 mg 2x par jour) ont été comparées au cours d'un traitement d'une durée de 24 semaines. Le tableau 1 montre le taux de réponse enregistré avec les capsules de fluvastatine administrées 1× par jour (baisse moyenne du LDL-C = 26%) et avec les comprimés retard de fluvastatine (baisse moyenne du LDL-C = 36%) après obtention de l'effet thérapeutique maximum.

Tableau 1: Taux de réponse en pourcent de la réduction du LDL-C au bout de 4 semaines (données poolées émanant de 3 études comparatives)

Dans ces études, les capsules de fluvastatine ainsi que les comprimés retard ont tous deux entraîné, après 24 semaines de traitement, une baisse significative du cholestérol total, du LDL-C, de l'apolipoprotéine B et des triglycérides ainsi qu'une augmentation du HDL-C proportionnelle à la dose (voir aussi tableau 2).

Tableau 2: Modification moyenne par rapport à la valeur initiale au bout de 24 semaines (tous les patients)

*median percent change

Parmi les 857 patients randomisés dans le groupe fluvastatine comprimés retard, la médiane des taux de triglycérides s'est abaissée de 25% chez 271 patients présentant une dyslipidémie primaire mixte (type IIb selon Fredrickson) défini par des valeurs initiales ≥200 mg/dl. En outre, les comprimés retard de fluvastatine ont entraîné chez ces patients une augmentation significative du HDL-C de 13%. Cet effet s'est avéré être encore plus prononcé, avec une augmentation du HDL-C de 16% en moyenne, chez les patients présentant des valeurs initiales de HDL-C très basses (c.-à-d. <35 mg/dl). De plus, une réduction significative du cholestérol total, du LDL-C et de l'apo B a été enregistrée (voir aussi tableau 3). (Les patients présentant des concentrations de triglycérides >400 mg/dl ont été exclus de ces études.)

Tableau 3: Modification moyenne par rapport à la valeur initiale au bout de 24 semaines (dyslipidémie primaire mixte)

*median percent change.

Dans l'étude «Lipoproteins and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)», les effets de la fluvastatine sur la sclérose coronaire de sujets de sexe masculin et féminin (35-75 ans) atteints d'hypercholestérolémie légère à modérée (LDL en début d'étude: 115-190 mg/dl respectivement 3,0-4,9 mmol/l) et de coronaropathie ont été étudiés par angiographie coronaire quantitative. Dans cette étude randomisée, en double aveugle et contrôlée, 429 patients ont été traités en plus des mesures conventionnelles par 20 mg de fluvastatine 2 fois par jour ou par placebo. Les angiogrammes ont été évalués en début d'étude et après 2,5 ans.

La fluvastatine a ralenti de façon significative la progression des lésions athérosclérotiques coronaires, mesurée en fonction de la variation de la lumière minimale par patient (MLD, critère cible primaire), pourcentage de diamètre de la sténose ou de la formation de nouvelles lésions.

Dans une étude clinique (LIPS), l'effet de la fluvastatine sur les événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) chez des sujets de sexe masculin et féminin (18-80 ans) avec cardiopathie et un large éventail de taux de cholestérol (taux de base total 3,5-7,0 mmol/l) a été examiné. Dans cette étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (n=542), la fluvastatine en dose de 80 mg /jour durant 4 ans, a réduit de façon significative (p=0,045) le risque d'une nouvelle mesure de vascularisation chez les patients coronaires en comparaison avec le placebo (n= 425). L'effet était particulièrement marqué chez les diabétiques et les patients atteints d'une affection touchant plusieurs vaisseaux. Le traitement par la fluvastatine n'a pas entraîné de réduction du risque de décès d'origine cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde (p=0,958).

Enfants et adolescents

Dans deux études de titration en ouvert (ZA01 et 2301), l'efficacité et la sécurité de la fluvastatine à une dose comprise entre 20 et 80 mg ont été étudiées pendant deux ans chez un total de 113 enfants et adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Ces études ont inclus des garçons âgés de 9 à 12 ans (ZA01) ainsi que des garçons âgés de 10 à 16 ans et des filles ayant eu leur première menstruation (2301) entre 10 et 16 ans, chez lesquels le diagnostic d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote avait été posé. Cette dernière était définie comme suit:

• un taux de LDL-C ≥190 mg/dl (4,9 mmol/l);
• ou un taux de LDL-C ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l) et un ou plusieurs facteurs de risque (antécédents familiaux positifs de cardiopathie coronarienne précoce, tabagisme, hypertension artérielle, taux avéré de cholestérol High-density-Lipoprotein (HDL-C) <35 mg/dl, diabète sucré);
• ou un défaut avéré au niveau de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du récepteur LDL-C et un taux de LDL-C >160 mg/dl (4,1 mmol/l) avec des taux sériques de triglycérides pouvant atteindre jusqu'à 600 mg/dl.

Les principaux critères d'exclusion ont été: les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote; les formes secondaires de dyslipoproteinémie; les taux sériques de triglycérides >600 mg/dl; ALAT, ASAT ou créati­ninémie >1,5× ULN (limite supérieure de la normale); CK sérique ou TSH sérique >2× ULN; indice de masse corporelle (BMI) >30 kg/m².

La dose initiale de fluvastatine a été de 20 mg pendant la première semaine. Elle a été augmentée progressivement (toutes les 6 semaines) à 40 mg, puis à 80 mg (deux capsules à 40 mg ou un comprimé à 80 mg à libération prolongée), quand le taux de LDL-C était de >3,2 mmol/l ou 3,4 mmol/l.

La fluvastatine a diminué significativement les concentrations plasmatiques de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides (TG) et d'apo B et a augmenté le HDL-C pendant la période d'observation de 2 ans (voir tableau 4).

Tableau 4: Action hypolipémiante de la fluvastatine chez des enfants et des adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Dans les deux études, tous les patients ont présenté une croissance et une maturation sexuelle normales au cours de l'évolution ultérieure. La fluvastatine n'a pas été étudiée chez l'enfant de moins de 9 ans.

Ces études ne permettent pas de tirer de conclusions sur le succès cardiovasculaire d'un traitement par des statines instauré précocement chez l'enfant.

Pharmacocinétique

Absorption

Après la prise à jeun d'une solution par des volontaires sains, la fluvastatine est résorbée rapidement et complètement (98%).

Après la prise orale de fluvastatine comprimés retard, la vitesse d'absorption est ralentie par rapport aux capsules (t_max de fluvastatine comprimés retard environ 3 h, t_max de fluvastatine capsules environ 1 h), tandis que la durée moyenne du séjour (mean residence time) de la fluvastatine est prolongée d'environ 4 h. Après un repas, la substance active est absorbée plus lentement. Après administration d'une capsule de fluvastatine de 20 mg resp. de 40 mg, le pic plasmatique est atteint après environ 1 h. Les concentrations plasmatiques maximales sont d'environ 140 ng/ml et 365 ng/ml, respectivement.

Le fait que la fluvastatine soit administrée au moment d'un repas vespéral pauvre en lipides ou 4 heures plus tard n'a aucune incidence sur l'ASC. La biodisponibilité absolue de la fluvastatine sous forme de capsules de 20 mg ou 40 mg, établie d'après les concentrations sanguines systémiques, s'élève à 24%. Après un repas riche en lipides, la biodisponibilité augmente d'environ 50%. La pharmacocinétique de la fluvastatine n'est pas linéaire; le doublement de la dose de 40 mg à 80 mg (40 mg de fluvastatine 2×/jour) entraîne une augmentation de l'ASC et de la C_max d'environ 50% (effet de premier passage saturable).

Après la prise de fluvastatine comprimés retard, l'AUC et la C_max sont nettement diminuées par rapport à fluvastatine capsules (effet de premier passage plus marqué en raison de la libération retardée de la fluvastatine). La biodisponibilité de fluvastatine comprimés retard (80 mg) s'élève à environ 25% de celle de fluvastatine capsules (2 capsules à 40 mg).

Distribution

Le volume apparent de distribution (V_z/f) est de 330 l. Dans le plasma, la substance se lie à plus de 98% aux protéines, et ce taux n'est pas influencé par la concentration de fluvastatine ni par la warfarine, l'acide salicylique ou le glibenclamide.

Métabolisme

La fluvastatine exerce son effet principal dans le foie, qui est également le siège principal de son métabolisme. Les principaux composants trouvés dans le sang sont le principe actif et un métabolite pharmacologiquement inactif, l'acide N-désisopropylpropionique. Les métabolites hydroxylés ont bien une activité pharmacologique, mais ne se trouvent pas dans la circulation systémique.

Il existe plusieurs voies de dégradation alternatives par le cytochrome P 450 (CYP450). C'est pourquoi le métabolisme de la fluvastatine réagit assez faiblement à l'inhibition du CYP450, raison principale de nombreuses interactions médicamenteuses.

L'effet inhibiteur potentiel de la fluvastatine sur les isoenzymes CYP les plus connus a fait l'objet de plusieurs études in vitro approfondies. Il s'est avéré que la fluvastatine est un puissant inhibiteur du CYP2C9, et influence ainsi le métabolisme des substances métabolisées par le CYP2C9. Bien que ces essais aient démontré l'existence d'un potentiel d'interactions compétitives entre la fluvastatine et les substrats du CYP2C9, tels que le diclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les données cliniques suggèrent que des interactions sont peu probables (voir aussi «Interactions»).

Étant donné que l'enzyme CYP3A4 joue un faible rôle dans le métabolisme de la fluvastatine, les inhibiteurs du CYP3A4 ne devraient globalement pas influencer le métabolisme de la fluvastatine.

De même, les substrats du CYP3A4 ne devraient pas être influencés par la fluvastatine, étant donné que la fluvastatine n'est connue ni comme inducteur ni comme inhibiteur du CYP3A4 (CI 50>100 µM).

Élimination

Après administration de ³H-fluvastatine chez des volontaires sains, l'excrétion de la radioactivité est d'environ 6% dans l'urine et 93% dans les selles, la fluvastatine représentant moins de 2% de la radioactivité totale excrétée. La clairance plasmatique (CL/f) de la fluvastatine a été évaluée à 1,8 ± 0,8 l/min chez l'homme. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ne révèlent aucun signe d'accumulation de la fluvastatine après administration de 80 mg/jour. Après administration orale de 40 mg de fluvastatine, la demi-vie terminale s'élève à 2,3 ± 0,9 h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Étant donné que la fluvastatine est éliminée en priorité par la voie biliaire et subit un métabolisme pré-systémique important, une accumulation de la substance chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ne peut être exclue (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Les concentrations plasmatiques de fluvastatine ne varient généralement pas en fonction de l'âge ou du sexe. Toutefois, on a constaté que les femmes et les personnes âgées ont tendance à réagir plus fortement.

Données précliniques

Cancérogénicité

Chez le rat, pour des taux plasmatiques de fluvastatine qui étaient entre 9, 13, 26 ou 35 fois plus élevés que chez l'homme après administration orale de 40 mg de fluvastatine, on a observé la survenue de papillomes squameux dans le préestomac ainsi qu'à la dose de 24 mg/kg/jour celle d'un carcinome dans le préestomac.

Cette manifestation a été interprétée comme étant la conséquence d'une hyperplasie de longue durée due au contact direct avec la fluvastatine, plutôt que comme un effet systémique (génotoxique) du produit. De plus, l'incidence des adénomes folliculaires et des carcinomes de la thyroïde était augmentée chez le rat mâle, traité en premier lieu par 18 mg/kg/jour pendant un an, suivis de 24 mg/kg/jour pendant un an supplémentaire. L'augmentation de ces néoformations chez le rat mâle sous fluvastatine concorde avec les résultats spécifiques de l'espèce observés avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Aucun adénome ou carcinome du foie n'a été observé sous fluvastatine.

Une étude de cancérogénicité réalisée chez la souris avec 0,3, 15 et 30 mg/kg/jour a montré, comme chez le rat, une augmentation statistiquement significative des papillomes squameux du vestibule gastro-œsophagien aussi bien chez les animaux mâles que femelles pour des doses de 30 mg/kg/jour, ainsi que chez les animaux femelles pour des doses de 15 mg/kg/jour. Ces doses correspondent environ à 0,2, 10 ou 21 fois les taux plasmatiques mesurés chez l'homme après administration orale de 40 mg.

L'étude de cancérogénicité chez la souris a été répétée avec des doses orales de 50, 150 et 350 mg/kg/jour. À ces doses, aucune augmentation des néoplasies n'a pu être constatée. Cependant, une hyperkératose et une hyperplasie de l'épithélium pavimenteux ont pu être mises en évidence.

Mutagénicité

La mutagénicité de la fluvastatine a été étudiée de façon détaillée in vitro et in vivo avec aussi bien que sans activation métabolique. Aucun indice en faveur d'un potentiel mutagène n'a été relevé dans aucun des systèmes d'investigation utilisés, à savoir: le test d'Ames avec souches mutantes de Salmonella typhimurium ou d'Escherichia coli, le test de transformation maligne sur des cellules BALB/3T3, la synthèse supplémentaire de l'ADN sur des cellules hépatiques primitives du rat, le test d'aberration chromosomique sur des cellules V79 et les tests HGPRT sur des cellules V79 de hamsters chinois ainsi que des tests du micronucleus chez la souris et le rat.

Toxicité de la reproduction

Des études ont été réalisées chez le rat avec des doses journalières de 0,6, 2 et 6 mg/kg/jour chez les animaux femelles, et de 2, 10 et 20 mg/kg/jour chez les animaux mâles. Aucune diminution de la fertilité ou des capacités de reproduction n'a été observée avec aucune de ces doses. Des études de tératogénicité chez le rat et le lapin ont montré une toxicité maternelle à doses élevées, cependant aucun indice de potentiel embryotoxique ou tératogène n'a été noté.

Une étude chez des rats femelles, qui ont reçu au troisième trimestre 12 et 24 mg/kg/jour de fluvastatine, a montré une mortalité périnatale chez les mères. De même, la létalité fœtale et néonatale a augmenté. Pour les doses faibles de 2 mg/kg/jour, aucun effet toxique ni chez les mères ni chez les fœtus n'a été observé.

Ces résultats ont été confirmés dans une deuxième étude avec des doses de 2, 6, 12 et 24 mg/kg/jour. Une étude modifiée périnatale et postnatale avec 12 ou 24 mg/kg/jour a été menée par la suite. Dans ce cadre, l'acide mévalonique, un produit intermédiaire de la biosynthèse du cholestérol, a été en outre administré ou non selon le cas. Le fait que l'administration concomitante d'acide mévalonique puisse annuler la mortalité maternelle aussi bien que la mortalité néonatale est une preuve indirecte de l'effet pharmacodynamique de la fluvastatine – l'inhibition de l'HMG-CoA-réductase et ainsi de la synthèse de l'acide mévalonique – qui se répercute plus fortement pendant la grossesse.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver dans l'emballage d'origine. Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58671 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Avril 2018.

Numéro de version interne: 7.1