Zusammensetzung

Wirkstoffe

Rurioctocog alfa pegolum (Factor VIII coagulationis humanus (ADNr)). Der Ausgangsstoff, rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII, wird in Ovarienzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt.

Hilfsstoffe

Trometamolum, Calcii chloridum dihydricum, Mannitolum, Natrii chloridum (entspricht 10.4 mg Natrium pro Durchstechflasche), Trehalosum dihydricum, Histidinum, Polysorbatum 80, L-Glutathionum.

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (intravenös).

ADYNOVI 250

Das Lyophilisat enthält nominell: 250 I.E. / Durchstechflasche.

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 2 ml bzw. 5 ml.

ADYNOVI 500

Das Lyophilisat enthält nominell: 500 I.E. / Durchstechflasche.

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 2 ml bzw. 5 ml.

ADYNOVI 750

Das Lyophilisat enthält nominell: 750 I.E. / Durchstechflasche.

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 2 ml bzw. 5 ml.

ADYNOVI 1000

Das Lyophilisat enthält nominell: 1000 I.E. / Durchstechflasche.

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 2 ml bzw. 5 ml.

ADYNOVI 1500

Das Lyophilisat enthält nominell: 1500 I.E. / Durchstechflasche.

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 2 ml bzw. 5 ml.

ADYNOVI 2000

Das Lyophilisat enthält nominell: 2000 I.E. / Durchstechflasche.

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 5 ml.

ADYONVI 3000

Das Lyophilisat enthält nominell: 3000 I.E. / Durchstechflasche.

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 5 ml.

Nach Auflösen im mitgelieferten 2 ml Lösungsmittel enthalten ADYNOVI 250, 500, 750, 1000 und 1500 respektiv nominell 125, 250, 375, 500 und 750 I.E./ml.

Nach Auflösen im mitgelieferten 5 ml Lösungsmittel enthalten ADYNOVI 250, 500, 750, 1000, 1500, 2000 und 3000 respektiv nominell 50, 100, 150, 200, 300, 400 und 600 I.E./ml.

Die Aktivität (IE) wird durch den Einstufen-Gerinnungstest bestimmt. Eine Feldstudie hat gezeigt, dass die Plasma Faktor VIII Spiegel entweder unter Verwendung des chromogenen Substrattests oder durch den Einstufen-Gerinnungstest, welche routinemässig in klinischen Labors verwendet werden, überwacht werden kann. Die spezifische Aktivität von ADYNOVI beträgt ungefähr 2800 – 8000 IE/mg Protein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-Mangel).

ADYNOVI enthält keine pharmakologisch wirksamen Mengen des von Willebrand-Faktors und ist daher nicht zur Behandlung des von Willebrand-Jürgens-Syndroms geeignet.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss unter Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Behandlung der Hämophilie vertraut ist.

Übliche Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, nach dem Ort und dem Ausmass der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Zahl der Einheiten des Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Präparate. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativ zum internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem ml normalem menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht.

Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Die Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen immer entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Präparates im Einzelfall angepasst werden.

Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken.

Die folgende Tabelle 1 enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Bei schweren oder lebensbedrohlichen Blutungen ist es besonders wichtig, die Therapie möglichst sorgfältig zu überwachen.

Tabelle 1

Prophylaxe

ADYNOVI wird weniger häufig als rekombinanter Faktor VIII verabreicht. Die empfohlene Dosis für ADYNOVI ist 40-50 IE/kg Körpergewicht zweimal wöchentlich bei Jugendlichen und Erwachsenen (≥12 Jahre) und 40-60 IE/kg Körpergewicht zweimal wöchentlich bei Kindern (< 12 Jahren). Verabreichen Sie ADYNOVI am nächsten geplanten Infusionstag und passen Sie die Häufigkeit entsprechend an, um einen maximalen Schutz für die körperliche Aktivität zu bieten.

Individualisierte Dosierung

Bis zu 80 IE/kg können verabreicht werden, um einen Faktor VIII Zieltalspiegel ≥1% zu erhalten. Die Dosis ist unter Berücksichtigung der klinischen Antwort des Patienten anzupassen.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit für Kinder, Jugendliche und Erwachsene war in den klinischen Studien (Bedarfstherapie, Prophylaxe) vergleichbar.

Pharmakokinetische Untersuchungen haben bei Kindern unter 12 Jahren eine höhere Clearance, eine kürzere Halbwertszeit und eine niedrigere inkrementelle Recovery des Faktors VIII im Vergleich zu Erwachsenen gezeigt.

Zuvor unbehandelte Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ADYNOVI in zuvor unbehandelten Patienten wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

ADYNOVI wird intravenös verabreicht. Wenn es nicht durch medizinisches Personal verabreicht werden soll, ist vorher ein entsprechendes Training erforderlich.

Die Verabreichungsgeschwindigkeit soll sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte.

Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Bekannte lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, gegenüber der Ausgangssubstanz ADVATE, Maus- oder Hamsterproteinen, sowie anderen Bestandteilen von ADYNOVI.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen sind mit ADYNOVI möglich. Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, nach Anwendung von Faktor VIII Konzentraten bekannt. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollte die Verabreichung sofort abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Patienten sollen über die frühen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion einschliesslich Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Giemen, Hypotonie und Anaphylaxie aufgeklärt sein.

Im Falle eines Schocks sollte die medizinische Standardschocktherapie durchgeführt werden.

In klinischen Studien wurde über keine Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen mit ADYNOVI berichtet.

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Assay quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmass der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am grössten ist. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Präparat auf ein anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Präparat sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zu überwachen.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt werden, sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor-VIII-Hemmkörper untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor-VIII-Ersatztherapie unwirksam sein und es sollten andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung mit der Pflege der Hämophile und von Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Katheterbedingte Komplikationen bei der Behandlung

Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, z.B. lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Untersuchungen zur Wechselwirkung von ADYNOVI mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit ADYNOVI nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von ADYNOVI während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb muss in der Schwangerschaft und Stillzeit der Nutzen der ADYNOVI Behandlung gegen das mögliche Risiko für Mutter und Kind sorgfältig abgewogen werden und ADYNOVI darf nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegt keine Information über die Wirkung von ADYNOVI auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen vor.

Unerwünschte Wirkungen

Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen (welche Angioödeme, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Frösteln, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Parästhesie, Erbrechen, Giemen einschliessen können) wurden selten nach Behandlung mit Faktor VIII beobachtet und können in manchen Fällen zu schweren anaphylaktischen Reaktionen (einschliesslich Schock) führen.

Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einem unzureichenden klinischen Ansprechen manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Die Sicherheit von ADYNOVI wurde in 3 multizentrischen, prospektiven, offenen klinischen Studien und in 4 laufenden Studien an 243 vorbehandelten oder zuvor unbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie die mindestens eine Dosis ADYNOVI erhielten, untersucht.

In klinischen Studien wurde über Kopfschmerzen als häufige unerwünschte Wirkung (≥1% der Patienten) berichtet.

Die Häufigkeit wurde ermittelt unter Verwendung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0.1% bis<1%), selten (≥0.01% bis <0.1%), sehr selten (<0.01%)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Diarrhoe, Übelkeit.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Erkrankungen des Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Inhibitorenentwickung

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII kann nach der Verabreichung von ADYNOVI auftreten. In den klinischen Studien wurden keine Inhibitoren gegen ADYNOVI beobachtet.

Die Erkennung von Antikörpern die auf Faktor VIII reaktiv sind, hängt stark von verschiedenen Faktoren ab, einschliesslich der Sensitivität und Spezifität des Tests, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probenentnahme, gleichzeitig verabreiche Arzneimittel und der zugrundeliegenden Erkrankung.

Klasseneffekte

Unerwünschte Wirkungen, die mit der Ausgangsubstanz assoziiert werden, schliessen ein: Anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit, Faktor VIII Hemmung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurde über keine Symptome durch Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B02BD02 (Gerinnungsfaktor VIII)

Wirkungsmechanismus

Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Wird einem Hämophilie Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung (verbunden mit dem X-Chromosom) der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.

ADYNOVI (pegylierter rekombinanter menschlicher Faktor VIII) enthält den ADVATE Wirkstoff (Octocog alfa, rekombinanter menschlicher Faktor VIII) in voller Länge welches aus 2332 Aminosäuren (Molekulargewicht (MW) ca. 280 kD) besteht und mit Polyethylenglycol (PEG) (MW 20 kD) konjugiert wurde.

Die therapeutische Aktivität von ADYNOVI wird von ADVATE abgeleitet. ADVATE wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt.

Das ADVATE Molekül wird dann kovalent mit Polyethylenglycol konjugiert, welches die Lysinreste als Zielgruppe anstrebt. Die funktionelle Gruppe PEG wird an den ADVATE Wirkstoff konjugiert, um die Plasmahalbwertszeit durch Verminderung der LRP-1 Rezeptorvermittelten Clearance des Faktor VIII Moleküls zu erhöhen.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von ADYNOVI wurde in einer prospektiven, multizentrischen open-label-Phase 2/3-Studie gezeigt. 137 vorbehandelte Patienten im Alter von 12 bis 65 Jahren erhielten ADYNOVI entweder prophylaktisch (2 mal wöchentlich 40-50 IE/kg; n = 120) oder zur Bedarfsbehandlung von Blutungen (10-60 IE/kg; n = 17). Alle Patienten litten an schwerer Hämophilie A (Faktor VIII Spiegel <1%). Das mittlere Dosierungsintervall betrug 3.6 Tage. Bei 91 von 98 Patienten, die vor Studienbeginn prophylaktisch behandelt wurden, konnte die Dosierungsfrequenz verringert werden (um median 33,7%).

Die mediane jährliche totale Blutungsrate in der prophylaktischen Behandlungsgruppe betrug 1.9 (min. 0.0, max. 18.4), für spontane Blutungen und Gelenkblutungen 0.0 (spontane Blutungen: min. 0.0, max. 18.2; Gelenkblutungen: min. 0.0, max. 13.1). 40% der Patienten hatten keine Blutungsepisode.

Insgesamt wurden 518 Blutungsepisoden mit ADYNOVI behandelt, davon 361 Blutungen in der Akutbehandlungsgruppe und 157 bei prophylaktisch behandelten Patienten. Die Blutungen wurden in 95.9% mit 1 bis 2 ADYNOVI Injektionen behandelt.

In 96.1% aller behandelten Blutungsepisoden wurde die hämostatische Wirksamkeit als exzellent oder gut eingestuft.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ADYNOVI bei perioperativer Anwendung wurde in einer prospektiven, open-label, unkontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studie an vorbehandelten männlichen Patienten mit schwerer Hämophilie A evaluiert. In die Analyse wurden insgesamt 15 Operationen (11 grosse und 4 kleine Operationen) bei 15 Patienten (im Alter von 19 bis 52 Jahren) eingeschlossen. Die perioperative hämostatische Wirksamkeit wurde bei allen 15 Eingriffen mit exzellent bewertet (erwarteter Blutverlust geringer oder vergleichbar zu einem Patienten ohne Hämophilie bei gleicher Operation).

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Patienten < 12 Jahre

In der pädiatrischen Studie wurden insgesamt 66 vorbehandelte Patienten mit schwerer Hämophilie A (32 waren < 6 Jahre alt und 34 waren 6 bis < 12 Jahre alt) aufgenommen.

Die prophylaktische Dosierung betrug 40 bis 60 IE/kg ADYNOVI 2x wöchentlich.

Die mediane jährliche totale Blutungsrate betrug 2.0 (IQR: 3.9) für die 65 Patienten in der per-protocol Population und die mediane Blutungsrate betrug 0 (IQR: 1.9) sowohl für spontane Blutungen als auch für Gelenksblutungen. Bei 37% der Patienten traten keine Blutungsepisoden, bei 72% traten keine Gelenksblutungen und bei 66% traten keine spontanen Blutungsepisoden unter Prophylaxe auf.

Von den 70 beobachteten Blutungsepisoden, konnten in der pädiatrischen Studie 82.9% mit einer Infusion und 91.4% mit einer oder zwei Infusionen kontrolliert werden.

Die Kontrolle der Blutungen wurde in 90% der Blutungsepisoden als exzellent oder gut bewertet.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von ADYNOVI wurde in einer crossover Studie mit ADVATE in 26 Patienten (18 Erwachsene und 8 Jugendliche) und in 22 Patienten (16 Erwachsene und 6 Jugendliche) nach einer 6 monatigen Behandlung mit ADYNOVI ermittelt. Für beide Präparate wurde eine Einzeldosis von 45 ± 5 IE/kg gebraucht. Die PK Parameter, aufgelistet pro Altergruppe (Erwachsene und Jugendliche) in den unterstehenden Tabellen, basieren auf Faktor VIII Plasmaaktivität gemessen mittels den Einstufen-Gerinnungstests.

ADYNOVI hat eine um das 1.4 bis 1.5-fach verlängerte Halbwertszeit, wie mittels des Einstufen-Gerinnungstests und chromogenen Assays bestimmt. Eine Erhöhung in AUC und einer Verminderung der Clearance verglichen mit dem Ausgangswirkstoff ADVATE wurde ebenfalls beobachtet. Die Incremental Recovery war mit beiden Präparaten vergleichbar.

Die Änderungen der pharmakokinetischen Parameter waren in beiden Gruppen, Erwachsene und Jugendliche, sowie zwischen dem Einstufen-Gerinnungstest und dem chromogenic substrate Assay, ähnlich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Parameter welche anhand der Daten von 39 Patienten unter 18 Jahren (intent-to-treat Analyse) berechnet wurden, sind für 14 Kinder (2 bis < 6 Jahre), für 17 ältere Kinder (6 bis < 12 Jahre) und für 8 Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) verfügbar (siehe untenstehende Tabellen).

Im Vergleich zu Erwachsenen war bei Kindern unter 12 Jahren die mittlere Clearance von ADYNOVI bezogen auf das Körpergewicht höher und die mittlere Halbwertszeit kürzer.

Eine höhere Dosierung kann bei Kindern unter 12 Jahren erforderlich sein.

* Geschätzter Mittelwert und SD berechnet ohne einen Patienten, dessen geschätzte Clearance 11.8 mL/(kg·h) betrug. Median aller Patienten beträgt 2.78 mL/(kg·h).

^a Populations PK-Modell mit 3 post-Infusion Proben basierend auf randomisierten drawing schedule.

^b Individuelle PK mit 12 post-infusions Proben.

^c NA, nicht anwendbar, da incremental Recovery und C_max bei Kindern durch eine individuelle PK bestimmt wurden. In Klammern die Resultate für die incremental Recovery und C_max, welche durch individuelle PK bestimmt wurden.

^d T_max konnte nicht für Patienten in der pädiatrischen Studie berechnet werden da nur eine Probe innerhalb der ersten 3 Stunden nach Infusion entnommen wurde (15-30 Minuten post-Infusion)

^a Populations PK-Modell mit 3 post-Infusion Proben basierend auf randomisierten drawing schedule.

^b Individuelle PK mit 12 post-infusions Proben.

^c NA, nicht anwendbar, da incremental Recovery und C_max bei Kindern durch eine individuelle PK bestimmt wurden. In Klammern die Resultate für die incremental Recovery und C_max, welche durch individuelle PK bestimmt wurden.

^d T_max konnte nicht für Patienten in der pädiatrischen Studie berechnet werden da nur eine Probe innerhalb der ersten 3 Stunden nach Infusion entnommen wurde (15-30 Minuten post-Infusion)

Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass ADYNOVI eine verlängerte zirkulierende Halbwertszeit hat.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Studien zur Sicherheitspharmakologie haben keine Anzeichen eines thrombogenen Potentials oder von unerwünschten Wirkungen auf die respiratorischen oder kardiovaskulären Funktionen gezeigt.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Einzel- und wiederholte Dosierungen zeigten keine Anzeichen von Toxizität von ADYNOVI bei Labortieren (Mäuse, Ratten, Kaninchen und Javaneraffen).

Wiederholte Verabreichung des 20kDa PEG-Teils zeigte keine Anzeichen von Toxizität, bei der höchsten getesteten Dosis von 65 mg/kg.

Mutagenität und Karzinogenität

Es wurden keine Studien mit dem Wirkstoff von ADYNOVI durchgeführt um das mutagene oder karzinogene Potential zu beurteilen.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine toxikologische Tierstudien zur Reproduktion oder Entwicklung mit ADYNOVI durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf ADYNOVI nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Verabreichungsset verwenden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 3 Stunden bei 25 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte. Nach der Rekonstitution nicht kühl stellen.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren. Innerhalb des aufgedruckten Verfallsdatums darf das Produkt für den ambulanten Einsatz einmalig aus dem Kühlschrank entnommen werden und dann maximal 3 Monate vor Gebrauch unterhalb 30 °C gelagert werden. Nach dem Entnehmen aus dem Kühlschrank darf ADYNOVI nicht erneut im Kühlschrank gelagert werden, sondern ist zu vernichten.

ADYNOVI mit BAXJECT II Gerät: Die Pulverdurchstechflasche im Umkarton vor Licht geschützt aufbewahren.

ADYNOVI mit BAXJECT III System: Den verschlossenen Blister in der Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die rekonstituierte Lösung sollte einer Sichtprüfung auf Fremdkörper und/oder Verfärbungen unterzogen werden. Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar oder leicht opaleszierend.

Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdkörpern. Sie hat einen pH-Wert zwischen 6,7 und 7,3. Die Osmolalität beträgt ≥380 mOsmol/kg.

ADYNOVI wird entweder mit einem BAXJECT II Gerät zur Rekonstitution oder mit einem gebrauchsfertigem BAXJECT III System in einem verschlossenen Blister (das Lyophilisat und das Wasser für Injektionszwecke sind vormontiert mit einem System zur Rekonstitution) geliefert.

Rekonstitution mit dem BAXJECT II Gerät

Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Gerät zur Rekonstitution verwenden.

1. Achten Sie auf aseptische Arbeitsweise und auf die Verwendung einer flachen Arbeitsfläche während der Rekonstitution.
2. Bringen Sie die Durchstechflasche mit ADYNOVI, sowie die Glasflasche mit dem Lösungsmittel (Aqua ad iniectabilia) auf Raumtemperatur.
3. Schutzkappen von dem Fläschchen mit ADYNOVI und Lösungsmittel entfernen.
4. Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen und diese vor dem Gebrauch trocknen lassen.
5. Öffnen Sie die Packung des BAXJECT II Gerätes durch Abziehen der Folie, ohne dabei das Innere zu berühren (Fig. A). Nehmen Sie das Gerät nicht aus der Packung.
6. Drehen Sie die Packung um und drücken Sie nach unten, um den klaren Plastikspike vollständig durch den Stopfen der Lösungsmittel-Durchstechflasche zu stechen (Fig. B).
7. Fassen Sie die Verpackung des BAXJECT II Gerätes an den Seiten und ziehen Sie sie vom Gerät herunter (Bild Fig. C). Die blaue Kappe nicht vom BAXJECT II Gerät entfernen. Den freiliegenden lila Plastikspike nicht berühren.
8. Drehen Sie das System so herum, dass die Lösungsmittel-Durchstechflasche nach oben zeigt. Den lila Plastikspike schnell in den ADYNOVI -Durchstechflaschen-Stopfen drücken, in dem man ihn direkt herunter drückt (Fig. D). Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADYNOVI -Durchstechflasche gezogen.
9. Vorsichtig schwenken, bis ADYNOVI komplett gelöst ist. Nach Rekonstitution nicht kühl stellen.
   
   

Rekonstitution mit dem BAXJECT III System

Nicht verwenden, falls die Schutzfolie des Blisters nicht vollständig versiegelt ist.

1. Den verschlossenen Blister (enthält Fläschchen mit Lyophilisat und Aqua ad iniectabilia vormontiert mit einem System zur Rekonstitution) auf 15 – 25 °C bringen.
2. Hände sorgfältig mit Seife und warmen Wasser waschen.
3. Die ADYNOVI Blisterpackung öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird. Das BAXJECT III System aus dem Blister entnehmen.
4. Das ADYNOVI auf eine flache Oberfläche stellen, so dass sich das Lösungsmittelfläschchen oben befindet (Fig. 1). Das Lösungsmittelfläschchen hat einen blauen Streifen. Die blaue Schutzkappe nicht entfernen, bis dies in einem späteren Schritt angewiesen wird.
5. Während Sie mit einer Hand das ADYNOVI im BAXJECT III System halten, drücken Sie mit der anderen Hand fest auf das Lösungsmittelfläschchen, bis das System vollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel in das ADYNOVI Fläschchen hinunterfliesst (Fig. 2). Kippen Sie das System nicht um, bis der Transfer abgeschlossen ist.
6. Überprüfen Sie, ob der Transfer des Lösungsmittels abgeschlossen ist. Vorsichtig schwenken bis ADYNOVI vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter im zurückgehalten wird. Das Präparat löst sich schnell auf (normalerweise in weniger als 1 Minute). Nach der Rekonstituition sollte die Lösung klar, farblos und frei von fremden Partikeln sein.
   

Verabreichung

Vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen oder Verfärbung überprüfen. Die Lösung sollte klar oder farblos sein. Lösungen, die Ablagerungen oder Verfärbungen aufweisen, nicht verwenden.

Das rekonstituierte Produkt muss sofort verwendet werden aber auf keinen Fall später als 3 Stunden nach der Rekonstitution.

1. Entfernen Sie die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II / BAXJECT III Gerät. Schliessen Sie die Spritze an das BAXJECT II / BAXJECT III Gerät an (Fig. E). Ziehen Sie keine Luft auf.
2. Drehen Sie das System einmal herum – die ADYNOVI -Glasflasche ist nun oben. Überführen Sie nun das Faktor-Konzentrat in die Spritze indem sie den Kolben langsam zurückziehen (Fig. F).
3. Nehmen Sie die Spritze ab, setzen Sie eine passende Nadel auf und beginnen Sie mit der intravenösen Injektion. Wenn einem Patienten mehr als eine Durchstechflasche ADYNOVI injiziert werden muss, kann für diese Durchstechflaschen dieselbe Spritze verwendet werden.
   Es ist zu beachten, dass der BAXJECT II nur für die Verwendung von einer einzigen Durchstechflasche ADYNOVI und Lösungsmittel vorgesehen ist. Deshalb ist es nötig für eine weitere Rekonstitution und für ein weiteres Aufziehen der Spritze ein zweites BAXJECT II Gerät zu verwenden.
4. ADYNOVI über 5 oder weniger Minuten verabreichen. Die maximale Injektionsrate beträgt 10 ml/min.

Zulassungsnummer

65953 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stand der Information

September 2020.

Composizione

Principi attivi

Rurioctocog alfa pegolum (Factor VIII coagulationis humanus (ADNr)) La sostanza di partenza, il fattore di coagulazione VIII ricombinante, viene prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese (CHO).

Sostanze ausiliarie

Trometamolum, Calcii chloridum dihydricum, Mannitolum, Natrii chloridum (corrispondente a 10,4 mg di sodio per flaconcino), Trehalosum dihydricum, Histidinum, Polysorbatum 80, L-Glutathionum

Solvente: Aqua ad iniectabilia

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per soluzione iniettabile (endovenosa).

ADYNOVI 250

Il liofilizzato contiene nominalmente: 250 UI / flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabilia 2 ml o 5 ml

ADYNOVI 500

Il liofilizzato contiene nominalmente: 500 UI / flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabilia 2 ml o 5 ml

ADYNOVI 750

Il liofilizzato contiene nominalmente: 750 UI / flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabilia 2 ml o 5 ml

ADYNOVI 1000

Il liofilizzato contiene nominalmente: 1000 UI / flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabilia 2 ml o 5 ml

ADYNOVI 1500

Il liofilizzato contiene nominalmente: 1500 UI / flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabilia 2 ml o 5 ml

ADYNOVI 2000

Il liofilizzato contiene nominalmente: 2000 UI / flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabilia  5 ml

ADYONVI 3000

Il liofilizzato contiene nominalmente: 3000 UI / flaconcino

Solvente: Aqua ad iniectabilia  5 ml

ADYNOVI 250, 500, 750, 1000 e 1500 contengono nominalmente 125, 250, 375, 500 e 750 UI/ml rispettivamente, dopo la ricostituzione con i 2 ml di solvente fornito.

ADYNOVI 250, 500, 750, 1000, 1500, 2000 e 3000 contengono nominalmente 50, 100,150, 200, 300, 400 e 600 UI/ml rispettivamente, dopo la ricostituzione con i 5 ml di solvente fornito.

L'attività (UI) viene determinata utilizzando il test di coagulazione one-stage. Uno studio condotto sul campo ha dimostrato che il livello del fattore VIII nel plasma può essere monitorato o con l'utilizzo del test cromogenico sul substrato o con il test di coagulazione one-stage, utilizzati di routine nei lavoratori clinici. L'attività specifica di ADYNOVI è di circa 2800 – 8000 UI/mg di proteina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento e profilassi di emorragie in pazienti pretrattati con emofilia A (deficit congenito di fattore VIII).

ADYNOVI non contiene quantità ad azione farmacologica del fattore di von Willebrand e quindi non è adatto per il trattamento della sindrome di Willebrand-Jürgens.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere eseguito sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia.

Posologia abituale

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dalla entità del sanguinamento oltre che dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero delle unità di fattore VIII è espresso in unità internazionali (UI) che sono correlate allo standard dell'OMS per i preparati a base di fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma si esprime come percentuale (rispetto al plasma umano normale) o in UI (rispetto allo standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).

Una Unità Internazionale (UI) dell'attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in 1 ml di plasma umano normale.

Trattamento al bisogno

Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa su dati empirici in base ai quali 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo incrementa l'attività del fattore VIII plasmatico di 2 UI/dl.

La dose necessaria è determinata per mezzo della seguente formula:

Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x aumento desiderato del fattore VIII (%) x 0,5

La dose e la frequenza devono essere stabilite in base all'efficacia clinica del preparato nel singolo caso.

Qualora si presentasse uno dei seguenti eventi emorragici, l'attività del fattore VIII non dovrà scendere al di sotto di un determinato livello di attività plasmatica (in % normale o in UI/dl) nel periodo corrispondente.

La seguente Tabella 1 può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici e negli interventi chirurgici:

In caso di emorragie gravi o potenzialmente letali è particolarmente importante sorvegliare la terapia nel modo più attento possibile.

Tabella 1

Profilassi

La somministrazione di ADYNOVI è meno frequente di quella del fattore VIII ricombinante. La dose raccomandata di ADYNOVI è di 40–50 UI/kg di peso corporeo due volte alla settimana negli adolescenti e negli adulti (≥12 anni) e di 40–60 UI/kg di peso corporeo due volte alla settimana nei bambini (<12 anni). Per offrire la massima protezione per l'attività fisica, somministrare ADYNOVI il giorno successo a quello dell'infusione prevista e aggiustare opportunamente la frequenza.

Posologia personalizzata

Per raggiungere un livello target minimo del fattore VIII di ≥1%, possono essere somministrati fino a 80 UI/kg. La dose deve essere aggiustata sulla base della risposta clinica del paziente.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici si consiglia di documentare il nome commerciale e il numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Negli studi clinici (terapia al bisogno e profilassi) la sicurezza e l'efficacia nei bambini, negli adolescenti e negli adulti è risultata comparabile.

Studi di farmacocinetica condotti su bambini sotto i 12 anni di età hanno evidenziato una clearance superiore, un'emivita inferiore e un recupero incrementale del fattore VIII inferiore rispetto agli adulti.

Pazienti non precedentemente trattati

La sicurezze e l'efficacia di ADYNOVI in pazienti non precedentemente trattati non è stata studiata. Non esistono dati al riguardo.

Modo di somministrazione

ADYNOVI viene somministrato per via endovenosa. Se non viene somministrato da personale medico, è necessaria una formazione adeguata.

La velocità di somministrazione deve essere determinata in modo da assicurare il comfort del paziente fino a un massimo di 10 ml/min.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicamento prima della somministrazione, vedere paragrafo «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Reazioni di ipersensibilità note potenzialmente letali, compresa l'anafilassi, verso la sostanza di partenza ADVATE, le proteine di topo e di criceto, così come altri componenti di ADYNOVI.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità

Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico con ADYNOVI. Sono noti casi di reazioni di ipersensibilità di tipo allergico, compresa l'anafilassi, dopo utilizzo di concentrati del fattore VIII. Se si manifestano sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l'uso del medicinale e di istituire una terapia adeguata.

I pazienti devono essere informati dei segni iniziali delle reazioni di ipersensibilità, che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi.

In caso di shock anafilattico, deve essere somministrato il trattamento medico standard per lo shock.

Nel corso degli studi clinici non sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità con ADYNOVI.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII è una nota complicanza del trattamento di individui con emofilia A. Questi inibitori in genere sono immunoglobuline IgG dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII, che vengono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma utilizzando il saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all'entità dell'esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall'esposizione.

Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un preparato a base di fattore VIII ricombinante ad un altro, in pazienti trattati in precedenza con più di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per l'incidenza di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un preparato a un altro.

In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante osservazioni cliniche e appropriati esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, il paziente deve essere sottoposto ad un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia sostitutiva con fattore VIII può non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell'emofilia e con gli inibitori del fattore VIII.

Complicanze associate al catetere nel trattamento

Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale, si deve considerare il rischio di complicanze, ad es. infezioni locali, batteriemia e trombosi alla sede del catetere.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati condotti studi sull'interazione di ADYNOVI con altri medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale con ADYNOVI. In considerazione della rara incidenza di emofilia A nelle donne, non è disponibile esperienza relativa all'uso di ADYNOVI durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, durante la gravidanza e l'allattamento il beneficio del trattamento con ADYNOVI deve essere attentamente valutato rispetto al rischio per la madre e il bambino e ADYNOVI deve essere utilizzato solo se espressamente indicato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non ci sono informazioni sugli effetti di ADYNOVI sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Dopo trattamento con il fattore VIII, sono state osservate in rari casi reazioni di ipersensibilità o allergiche (tra cui angioedema, bruciore e irritazione in sede di iniezione, brividi, rossore, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione cutanea, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, parestesia, vomito, dispnea), che in alcuni casi possono evolvere in grave anafilassi (compreso lo shock anafilattico).

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII. L'eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un'insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.

La sicurezza di ADYNOVI è stata valutata in 3 studi clinici in aperto, prospettici, multicentrici completati e in 4 studi clinici in corso su 243 pazienti, pretrattati o non trattati in precedenza, affetti da emofilia grave che hanno ricevuto almeno una dose di ADYNOVI.

Negli studi clinici la cefalea è stata segnalata come l'effetto indesiderato più frequente (≥1% dei pazienti).

La frequenza è stata definita con l'uso dei seguenti criteri: molto comune (≥10%), comune (≥1% fino a <10%), non comune (≥0.1% fino a <1%), raro (≥0.01% fino a <0.1%), molto raro (<0.01%)

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea

Patologie vascolari

Non comune: vampata

Descrizione degli effetti collaterali selezionati

Sviluppo di inibitori

Dopo somministrazione di ADYNOVI può manifestarsi la formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII. Negli studi clinici non sono stati osservati inibitori contro ADYNOVI.

L'individuazione di anticorpi reattivi al fattore VIII dipende in larga misura da diversi fattori, tra cui la sensibilità e la specificità del test, la manipolazione dei campioni, l'orario del prelievo del campione, medicamenti somministrati in concomitanza e patologia sottostante.

Effetti di classe

Gli effetti indesiderati, che sono associati alla sostanza di partenza, comprendono: reazione anafilattica, ipersensibilità, inibizione del fattore VIII.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati segnalati sintomi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione umano ricombinante.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BD02 (Fattore VIII della coagulazione)

Meccanismo d'azione

Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche. Una volta infuso nel paziente emofiliaco, il fattore VIII si lega al fattore di von Willebrand endogeno nella circolazione. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato, il quale converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina e in tal modo si forma un coagulo. L'emofilia A è un disturbo ereditario della coagulazione del sangue legato al sesso (al cromosoma X) della coagulazione del sangue dovuto alla riduzione dei livelli di fattore VIII, che causa emorragie profuse nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, sia spontanee sia in seguito a traumi provocati da incidenti o da interventi chirurgici. I livelli plasmatici del fattore VIII vengono aumentati per mezzo della terapia sostitutiva, in modo da consentire una temporanea correzione del deficit di fattore VIII e della tendenza emorragica.

ADYNOVI (fattore VIII della coagulazione umano ricombinante peghilato) contiene il principio attivo ADVATE (octocog alfa, fattore VIII ricombinante umano) in extenso, composto da 2332 aminoacidi (peso molecolare (PM) circa 280 kD) e coniugato con polietilenglicole (PEG) (PM 20 kD).

L'attività terapeutica di ADYNOVI deriva da ADVATE. ADVATE è prodotto mediante la tecnologia del DNA ricombinante da una linea cellulare di ovaio di criceto cinese.

La molecola di ADVATE viene poi legata covalentemente al polietilenglicole, che ha come target i residui di lisina. Il gruppo funzionale PEG viene coniugato al principio attivo ADVATE, per aumentare l'emivita plasmatica riducendo la clearance mediata dal recettore LRP-1 della molecola del fattore VIII.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

L'efficacia clinica di ADYNOVI è stata dimostrata in uno studio di fase 2/3 in aperto, prospettico, multicentrico. 137 pazienti pretrattati di età compresa tra 12 e 65 anni hanno ricevuto ADYNOVI sia come trattamento profilattico (2 volte alla settimana 40–50 UI/kg; n = 120) sia come trattamento al bisogno degli episodi emorragici (10–60 UI/kg; n = 17). Tutti i pazienti erano affetti da emofilia A grave (livello fattore VIII <1%). L'intervallo di dosaggio medio è stato di 3,6 giorni. In 91 dei 98 pazienti, sottoposti a trattamento profilattico prima dell'inizio dello studio, la frequenza del dosaggio è stata ridotta (di un 33,7% mediano).

La percentuale annualizzata globale mediana per gli episodi di sanguinamento nel braccio profilassi è stata di 1,9 (min. 0,0, max. 18,4), per gli episodi di sanguinamento spontaneo e di sanguinamento articolare 0,0 (episodi di sanguinamento spontaneo: min. 0.0, max. 18,2; episodi di sanguinamento articolare: min. 0,0, max. 13,1). Il 40% dei pazienti non ha sperimentato alcun episodio di sanguinamento.

È stato trattato con ADYNOVI un totale di 518 episodi di sanguinamento, di questi 361 episodi di sanguinamento si sono verificati nel gruppo di trattamento in acuto e 157 nel gruppo di trattamento profilattico. Il 95,9% degli episodi di sanguinamento è stato trattato con 1 o 2 iniezioni di ADYNOVI.

Nel 96,1 % di tutti gli episodi di sanguinamento trattati, l'efficacia emostatica è stata classificata come eccellente o buona.

La sicurezza e l'efficacia di ADYNOVI in caso di utilizzo perioperatorio sono state valutate in uno studio di fase 3 prospettico in aperto, non controllato, multicentrico su pazienti maschi pretrattati affetti da emofilia A grave. In totale l'analisi ha incluso 15 interventi (11 interventi maggiori e 4 minori) su 15 pazienti (di età compresa tra 19 e 52 anni). L'efficacia emostatica perioperatoria è stata classificata come eccellente in tutti e 15 gli interventi (perdita ematica inferiore o pari all'atteso per lo stesso tipo di intervento eseguito in un paziente non emofiliaco).

Sicurezza ed efficacia nella popolazione pediatrica

Pazienti di <12 anni di età

Nello studio pediatrico è stato trattato un totale di 66 pazienti pretrattati affetti da emofilia A grave (32 soggetti di età <6 anni e 34 soggetti di età compresa tra 6 e <12 anni).

Il dosaggio profilattico variava da 40 a 60 UI/kg di ADYNOVI 2 volte alla settimana.

La percentuale annualizzata globale mediana è stata di 2,0 (IQR: 3,9) per i 65 soggetti della popolazione per protocollo e la percentuale mediana è stata di 0 (IQR: 1,9) sia per gli episodi di sanguinamento spontaneo sia per quelli di sanguinamento articolare. Il 37% dei pazienti non ha sperimentato alcun episodio di sanguinamento, il 72% non ha sperimentato alcun episodio di sanguinamento articolare e il 66% non ha sperimentato alcun episodio di sanguinamento spontaneo durante la profilassi.

Dei 70 episodi di sanguinamento osservati durante lo studio pediatrico, l'82,9% è stato controllato con 1 infusione e il 91,4% con 1 o 2 infusioni.

Il controllo del sanguinamento è stato classificato come eccellente o buono nel 90% degli episodi di sanguinamento.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di ADYNOVI è stata valutata in uno studio di crossover con ADVATE in 26 pazienti (18 adulti e 8 adolescenti) e in 22 pazienti (16 adulti e 6 adolescenti) dopo 6 mesi di trattamento con ADYNOVI. Per entrambi i preparati è stata usata una dose singola di 45 ± 5 UI/kg. I parametri farmacocinetici (PK), elencati per gruppo di età (adulti e adolescenti) nelle tabelle seguenti, si basano sull'attività plasmatica del fattore VIII misurata mediante il test di coagulazione one-stage.

ADYNOVI ha un'emivita prolungata di 1,4 – 1,5 volte, come determinato dal test di coagulazione one-stage e dal saggio cromogenico. Sono state osservate anche una crescita della AUC e una riduzione della clearance rispetto al principio attivo di partenza ADVATE. Il recupero incrementale è stato comparabile con entrambi i preparati.

Le variazioni dei parametri farmacocinetici erano simili in entrambi i gruppi, adulti e adolescenti, e tra il test di coagulazione one-stage e il saggio del substrato cromogenico.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

I parametri farmacocinetici calcolati su 39 soggetti di età inferiore a 18 anni (analisi intent-to-treat) sono disponibili per 14 bambini (di età compresa tra 2 e <6 anni),17 ragazzi (età compresa tra 6 e <12 anni) e 8 soggetti adolescenti (età compresa tra 12 e <18 anni) (vedere tabella seguente).

La clearance media di ADYNOVI basata sul peso corporeo è risultata superiore e l'emivita media inferiore nei bambini di età <12 anni rispetto agli adulti.

Nei bambini di età <12 anni può essere necessaria una dose maggiore.

* Media stimata e DS calcolata senza paziente la cui clearance stimata è stata di 11,8 mL/(kg·h). La mediana di tutti i pazienti è di 2,78 mL/(kg·h).

^a Modello PK della popolazione con 3 campioni post-infusione basati sul calendario di prelievo randomizzato.

^b PK individuale con 12 prelievi post-infusione.

^c NA, non applicabile, quando il recupero incrementale e C_max nei bambini sono stati determinati con PK individuale. Risultati del recupero incrementale e di C_max determinati con PK individuale tra parentesi.

^d T_max non è stato calcolato per i pazienti dello studio pediatrico, poiché è stato raccolto un solo campione nelle prime tre ore dopo l'infusione (15–30 minuti post-infusione).

^a Modello PK della popolazione con 3 campioni post-infusione basati sul calendario di prelievo randomizzato.

^b PK individuale con 12 prelievi post-infusione.

^c NA, non applicabile, quando il recupero incrementale e C_max nei bambini sono stati determinati con PK individuale. Risultati del recupero incrementale e di C_max determinati con PK individuale tra parentesi.

^d T_max non è stato calcolato per i pazienti dello studio pediatrico, poiché è stato raccolto un solo campione nelle prime tre ore dopo l'infusione (15–30 minuti post-infusione)

I dati farmacocinetici indicano che ADYNOVI ha un'emivita circolante prolungata.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Studi sulla sicurezza farmacologica non hanno evidenziato alcun segno di potenziale trombogenico o di effetti indesiderati sulle funzioni respiratorie o cardiovascolari.

Tossicità a lungo termine (e/o tossicità per somministrazione ripetuta)

Somministrazioni in dose singola e a dosi ripetute non hanno evidenziato alcun segno di tossicità di ADYNOVI negli animali di laboratorio (topi, ratti, conigli e scimmie cynomologous).

Una somministrazione ripetuta della porzione PEG da 20kDa non ha evidenziato alcuna tossicità alla dose testata più alta di 65 mg/kg.

Mutagenità e cancerogenità

Non sono stati condotti studi con il principio attivo di ADYNOVI per valutare il potenziale mutageno o cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi tossicologici sugli animali per quanto riguarda la riproduzione o lo sviluppo con ADYNOVI.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, ADYNOVI non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Per la ricostituzione utilizzare solo l'acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili e il set per la somministrazione in dotazione nella confezione.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 3 ore a 25 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato subito dopo la ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. Non riporre in frigorifero dopo la ricostituzione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8°C). Non congelare. Entro la data di scadenza stampata, il prodotto può essere prelevato dal frigorifero una sola volta per uso ambulatoriale ed essere conservato al massimo 3 mesi prima dell'uso a temperature inferiori a 30 °C. Dopo essere stato prelevato dal frigorifero ADYNOVI non può essere di nuovo conservato in frigorifero, ma deve essere eliminato.

ADYNOVI con dispositivo BAXJECT II: tenere il flaconcino con la polvere nell'imballaggio esterno per proteggere il medicamento dalla luce.

ADYNOVI con sistema BAXJECT III: tenere il blister sigillato nell'imballaggio esterno per proteggere il medicamento dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per l'eventuale presenza di particolato e di alterazione del colore. Dopo la ricostituzione la soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente.

Le soluzioni torbide o con depositi non devono essere utilizzate.

Dopo la ricostituzione la soluzione deve apparire limpida e incolore e priva di particolato. Ha un pH compreso tra 6,7 e 7,3. L'osmolalità è ≥380 mOsmol/kg.

ADYNOVI viene fornito con un dispositivo BAXJECT II per la ricostituzione o con un sistema BAXJECT III pronto all'uso in un blister sigillato (il liofilizzato e l'acqua per preparazioni iniettabili sono premontati con un sistema per la ricostituzione).

Ricostituzione con il dispositivo BAXJECT II

Per la ricostituzione utilizzare solo l'acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili e il dispositivo per la ricostituzione in dotazione nella confezione.

1. Durante la procedura di ricostituzione utilizzare una tecnica antisettica e una superficie di lavoro piatta.

2. Lasciare che il flaconcino con ADYNOVI e la fiala con il solvente (aqua ad injectabilia) raggiungano la temperatura ambiente.

3. Togliere la capsula di chiusura dal flaconcino con ADYNOVI e dal flaconcino di solvente.

4. Pulire i tappi di gomma con un tampone imbevuto d'alcol e lasciarli asciugare prima di utilizzarli.

5. Aprire la confezione del dispositivo BAXJECT II togliendo la pellicola senza toccare la parte interna (Fig. A). Non estrarre il dispositivo dalla confezione.

6. Capovolgere la confezione. Premere verticalmente verso il basso per inserire completamente la punta di plastica trasparente attraverso il tappo del flaconcino di solvente (Fig. B).

7. Afferrare il bordo della confezione del dispositivo BAXJECT II e allontanare la confezione dal dispositivo (Fig. C). Non togliere la capsula di chiusura blu dal dispositivo BAXJECT II. Non toccare la punta di plastica viola esposta.

8. Capovolgere il sistema in modo che il flaconcino di solvente sia in alto. Inserire rapidamente la punta di plastica viola nel tappo del flaconcino di ADYNOVI, premendo verticalmente verso il basso (Fig. D). Il vuoto aspirerà il solvente nel flaconcino di ADYNOVI.

9. Agitare delicatamente fino alla completa dissoluzione di ADYNOVI. Non riporre in frigorifero dopo la ricostituzione.

Ricostituzione con il sistema BAXJECT III

Non utilizzare se la pellicola di protezione del blister non è completamente sigillata.

1. Lasciare che il blister sigillato (contiene i flaconcini con il liofilizzato e l'acqua per soluzioni iniettabili preassemblati con un sistema per la ricostituzione) raggiunga 15–25 °C.

2. Lavarsi accuratamente le mani usando sapone e acqua calda.

3. Aprire la confezione blister di ADYNOVI togliendo la pellicola di protezione. Rimuovere il sistema BAXJECT III dal blister.

4. Porre il flaconcino di ADYNOVI su una superficie piana con il flaconcino di solvente in alto (Fig. 1). Sul flaconcino di solvente è presente una striscia blu. Non rimuovere la capsula di chiusura blu fino a quando indicato in un passaggio successivo.

5. Tenendo con una mano il flaconcino di ADYNOVI nel sistema BAXJECT III, premere con decisione il flaconcino di solvente con l'altra mano fino a quando il sistema non sia completamente rientrato e il solvente scorra nel flaconcino di ADYNOVI (Fig. 2). Non inclinare il sistema fino al termine del trasferimento.

6. Verificare che il trasferimento del solvente sia stato completato. Agitare delicatamente fino alla dissoluzione completa di ADYNOVI, altrimenti la sostanza ricostituita sarà trattenuta dal filtro. Il prodotto si dissolve rapidamente (in genere in meno di 1minuto). Dopo la ricostituzione la soluzione deve apparire limpida, incolore e priva di particolato.

Somministrazione

Prima della somministrazione verificare l'eventuale presenza di materiale particolato e di alterazione del colore. La soluzione deve apparire limpida o incolore. Non utilizzare soluzioni che presentano particolato o alterazioni di colore.

Il prodotto ricostituito deve essere utilizzato subito, ma in ogni caso non oltre 3 ore dopo la ricostituzione.

1. Togliere il tappo di protezione blu dal dispositivo BAXJECT II / BAXJECT III. Collegare la siringa al dispositivo BAXJECT II / BAXJECT III (Fig. E). Non aspirare aria nella siringa.

2. Capovolgere il sistema – il flaconcino di ADYNOVI ora si trova in alto. Aspirare il concentrato del fattore nella siringa tirando lentamente indietro lo stantuffo. (Fig. F).

3. Scollegare la siringa; attaccare un ago idoneo e iniettare per via endovenosa. Se un paziente deve ricevere più di un flaconcino di ADYNOVI, il contenuto di più flaconcini può essere prelevato nella stessa siringa.
È importante ricordare che BAXJECT II è concepito solo per l'utilizzo di un solo flaconcino di ADYNOVI e di solvente. Pertanto, per un'ulteriore ricostituzione e per un ulteriore prelievo con la siringa è necessario utilizzare un secondo dispositivo BAXJECT II.

4. Somministrare ADYNOVI per un periodo di tempo non superiore a 5 minuti. La velocità massima di infusione è 10 ml/min.

Numero dell'omologazione

65953 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stato dell'informazione

Settembre 2020

Composition

Principes actifs

Rurioctocog alfa pegolum (Factor VIII coagulationis humanus (ADNr)). La substance de départ, facteur VIII de coagulation recombinant, est produite dans des cellules d'ovaire d'hamster chinois (CHO).

Excipients

Trometamolum, Calcii chloridum dihydricum, Mannitolum, Natrii chloridum (correspond à 10.4 mg sodium par flacon), Trehalosum dihydricum, Histidinum, Polysorbatum 80, L-Glutathionum.

Solvant: Aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour solution injectable (intraveineuse).

ADYNOVI 250

Le lyophilisat contient nominalement: 250 UI / flacon.

Solvant: Aqua ad iniectabilia 2 ml resp. 5 ml.

ADYNOVI 500

Le lyophilisat contient nominalement: 500 UI / flacon.

Solvant: Aqua ad iniectabilia 2 ml resp. 5 ml.

ADYNOVI 750

Le lyophilisat contient nominalement: 750 UI / flacon.

Solvant: Aqua ad iniectabilia 2 ml resp. 5 ml.

ADYNOVI 1000

Le lyophilisat contient nominalement: 1000 UI / flacon.

Solvant: Aqua ad iniectabilia 2 ml resp. 5 ml.

ADYNOVI 1500

Le lyophilisat contient nominalement: 1500 UI / flacon.

Solvant: Aqua ad iniectabilia 2 ml resp. 5 ml.

ADYNOVI 2000

Le lyophilisat contient nominalement: 2000 UI / flacon.

Solvant: Aqua ad iniectabilia 5 ml.

ADYNOVI 3000

Le lyophilisat contient nominalement: 3000 UI / flacon.

Solvant: Aqua ad iniectabilia 5 ml.

ADYNOVI 250, 500, 750, 1000 et 1500 contiennent respectivement, après reconstitution avec 2 ml de solvant livré, nominalement 125, 250, 375, 500 et 750 UI / ml.

ADYNOVI 250, 500, 750, 1000, 1500, 2000 et 3000 contiennent respectivement, après reconstitution avec 5 ml de solvant livré, nominalement 50, 100, 150, 200, 300, 400 et 600 UI / ml.

L'activité (UI) est déterminée à l'aide du dosage chronométrique en un temps. Une étude menée sur le terrain a montré que le taux plasmatique du facteur VIII peut être surveillé avec l'utilisation soit du dosage chromogénique, soit du dosage chronométrique en un temps, utilisée en routine dans les laboratoires cliniques. L'activité spécifique d'ADYNOVI est d'environ 2800 – 8000 UI/mg de protéine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients préalablement traités, atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

ADYNOVI ne contient pas de facteur de von Willebrand en quantité pharmacologiquement active. Par conséquent, il n'est pas indiqué dans le traitement de la maladie de von Willebrand.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.

Posologie usuelle

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au Standard international du facteur VIII plasmatique).

Une Unité internationale (UI) d'activité de facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique que 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl.

La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante:

Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5

La dose et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées à chaque cas individuel en fonction de l'efficacité clinique du produit.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité de facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la durée mentionnée.

Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et lors de chirurgie:

Dans le cas des épisodes hémorragiques sévères ou mettant en jeu le pronostic vital, une surveillance soigneuse du traitement substitutif est notamment nécessaire.

Tableau 1

Prophylaxie

ADYNOVI est administré moins fréquemment que le factor VIII recombinant. La dose recommandée d'ADYNOVI est de 40 – 50 UI/kg de poids corporel 2 fois par semaine chez les adolescents et les adultes (≥12 ans) et de 40 – 60 UI/kg de poids corporel 2 fois par semaine chez les enfants (<12 ans). Afin d'offrir la protection maximale pour l'activité physique, administrez ADYNOVI au prochain jour prévu de la perfusion et adaptez la fréquence conformément.

Posologie individualisée

Jusqu'à 80 IU/kg peuvent être administré afin d'obtenir un taux cible de facteur VIII ≥1%. La dose doit être adaptée en tenant compte de la réponse clinique du patient.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité chez les enfants, adolescents et adultes étaient comparables dans les études cliniques (traitement à la demande, prophylaxie).

Les études pharmacocinétiques ont montré une clairance supérieure, une demi-vie et une récupération incrémentielle inférieure du facteur VIII chez les enfants de moins de 12 ans, en comparaison aux adultes.

Patients non préalablement traités

La sécurité et l'efficacité d'ADYNOVI chez les patients non préalablement traités n'ont pas encore été établies. Des données ne sont pas disponibles.

Mode d'administration

ADYNOVI doit être administré par voie intraveineuse. Si ADYNOVI n'est pas administré par un personnel médical, il est nécessaire d'effectuer un entraînement correspondant.

La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et ne devra pas être supérieure à 10 ml/min.

Pour des instructions concernant la reconstitution du médicament avant l'administration, voir sous «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité connue mettant en jeu le pronostic vital, inclus anaphylaxie à la substance de départ ADVATE, aux protéines de souris ou de hamster, ainsi qu'aux autres composants d'ADYNOVI.

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergiques peuvent apparaître avec ADYNOVI. Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, inclus l'anaphylaxie, sont connues après administration des concentrés de facteur VIII. En cas de survenue de réactions d'hypersensibilité, l'administration doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié doit être entamé.

Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris rash, urticaire généralisée, oppression thoracique, sibilances, hypotension et anaphylaxie.

En cas de choc anaphylactique, une thérapie de choc basée sur les règles actuelles de la médecine doit être appliquée.

Au cours des études cliniques aucun cas de réactions d'hypersensibilité n'a été rapporté.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue dans le traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines G dirigées contre l'activité procoagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda (UB) par ml de plasma par le test de Bethesda modifié.

Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur VIII recombinant pour un autre, chez des patients préalablement traités (PTPs) ayant plus de 100 jours d'exposition et qui avaient des antécédents de développement d'inhibiteur.

Par conséquent, il est recommandé de surveiller attentivement l'apparition d'inhibiteurs chez tous les patients après tout changement de produit.

D'une manière générale, tous les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l'objet d'une surveillance étroite clinique et au moyen d'examens de laboratoire appropriés afin de détecter l'apparition éventuelle d'inhibiteurs. Si le taux d'activité plasmatique du facteur VIII attendu n'est pas atteint ou si l'épisode hémorragique n'est pas contrôlé malgré l'administration d'une dose appropriée, une recherche de la présence d'inhibiteurs du facteur VIII doit être réalisée. Chez les patients présentant des taux élevés d'inhibiteurs, le traitement par facteur VIII peut être inefficace et d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées. La prise en charge de ces patients doit être effectuée par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Complications liées au cathéter lors du traitement

Si un dispositif d'accès veineux central est requis, le risque de complications liées au dispositif d'accès veineux central, telles que des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interaction d'ADYNOVI avec d'autres produits n'a été réalisée.

Grossesse/Allaitement

ADYNOVI n'a pas fait l'objet d'études de reproduction chez l'animal. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez les femmes, il n'y a pas de données sur l'utilisation d'ADYNOVI pendant la grossesse et l'allaitement. Par conséquent, il faut peser l'intérêt de l'utilisation d'ADYNOVI au cours de la grossesse et de l'allaitement par rapport au risque pour la mère et l'enfant. ADYNOVI ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune information n'est disponible sur l'effet de ADYNOVI sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (incluant angiooedème, sensation de brûlure et de piqûre au site de perfusion, frissons, bouffées congestives, urticaire généralisée, céphalées, rash, hypotension, léthargie, nausées, agitations nerveuses, tachycardie, oppression thoracique, paresthésie, vomissements, sibilances) ont été observées dans de rares cas après traitement avec facteur VIII et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris choc).

Les patients atteints d'hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII. L'apparition de tels inhibiteurs peut se manifester par une réponse clinique insuffisante. Il est alors recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

La sécurité d'ADYNOVI a été évaluée chez 243 patients préalablement traités ou non préalablement traités, présentant une hémophilie sévère et ayant reçu au moins une dose d'ADYNOVI dans le cadre de 3 études cliniques multicentriques, prospectives, en ouvert et de 4 études cliniques toujours en cours.

L'effet indésirable qui a été observé fréquemment (≥1% des patients) lors des études cliniques était la céphalée.

La fréquence a été définie selon les critères suivants: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1% à <10%), occasionnel (≥0.1% à <1%), rare (≥0.01% à <0.1%), très rare (<0.01%)

Affections gastro-intestinales

Fréquent: diarrhée, nausée.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: hypersensibilité.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: rash.

Affections vasculaires

Occasionnel: bouffée de chaleur.

Description de certains effets indésirables

Développement d'inhibiteurs.

Après l'administration d'ADYNOVI des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII peuvent se développer. Au cours des études cliniques aucune formation d'inhibiteurs contre ADYNOVI n'a été observée.

L'identification des anticorps réactifs au facteur VIII dépend fortement de facteurs différents, y compris la sensitivité et spécificité des tests, manipulation des échantillons, moment du prélèvement, médicament administrés simultanément et maladie sous-jacente.

Effet de classe

Effets indésirables associés avec la substance de départ, incluent: réactions anaphylactiques, hypersensibilité, inhibition du facteur VIII.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun symptôme de surdosage avec du facteur VIII de coagulation humain recombinant n'a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC

B02BD02 (facteur VIII de coagulation)

Mécanisme d'action

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes.

Lorsque le facteur VIII est perfusé à un patient hémophile, il se lie dans la circulation sanguine au facteur von Willebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot.

L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe (liée au chromosome X), due à la diminution de l'activité du facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques fortes au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

ADYNOVI (facteur VIII humain recombinant pegylé) contient le principe active ADVATE (Octacog alfa, facteur VIII humain recombinant) in extenso, constitué de 2332 acides aminés (poids moléculaire (PM) approximatif de 280 kD), conjugué avec le polyéthylène glycol (PEG) (PM 20 kD).

L'activité thérapeutique d'ADYNOVI est déduite d'ADVATE. ADVATE est produit par la technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules d'ovaire d'hamster chinois (CHO). La molécule ADVATE est ensuite liée de manière covalente au polyéthylène glycol, qui cible le résidu lysine. Le groupe fonctionnel PEG est lié au principe actif d'ADVATE, afin d'augmenter le temps de demi-vie plasmatique en réduisant la clairance de la molécule de facteur VIII médiée par le récepteur LRP-1.

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'ADYNOVI a été mise en évidence par une étude ouverte prospective, multicentrique de phase 2/3. 137 patients préalablement traités âgés entre 12 et 65 ans ont reçu ADYNOVI soit de manière prophylactique (2 fois par semaine à la dose de 40-50 UI/kg; n = 120), soit en traitement aigu des hémorragies (10-60 UI/kg; n = 17). Tous les patients étaient atteints d'une hémophilie A sévère (taux de facteur VIII <1%). L'intervalle posologique moyen était de 3,6 jours. La fréquence d'administration a pu être réduite (médiane: 33,7%) chez 91 patients sur 98 traités de manière prophylactique avant le début de l'étude.

Le taux annuel médian d'hémorragies dans le groupe de traitement prophylactique se montait à 1.9 (min. 0.0, max. 18.4) et à 0.0 (hémorragies spontanées: min. 0.0, max. 18.2; hémorragies articulaires: min.0.0, max. 13.1) pour les hémorragies spontanées et pour les hémorragies articulaires. 40% des patients n'ont enregistré aucun épisode hémorragique.

Au total, 518 épisodes hémorragiques ont été traités par ADYNOVI, dont 361 dans le groupe de traitement aigu et 157 dans le groupe de traitement prophylactique. Dans 95,9% des cas, les hémorragies ont été traitées par 1 à 2 injections d'ADYNOVI.

Pour 96,1% de l'ensemble des épisodes hémorragiques traités, l'efficacité hémostatique a été qualifiée d'excellente ou de bonne.

La sécurité et l'efficacité d'ADYNOVI dans le cadre d'une utilisation périopératoire ont été évaluées par une étude de phase 3 ouverte, multicentrique, non contrôlée, prospective sur des patients masculins préalablement traités présentant une hémophilie A sévère. Au total, 15 interventions (11 majeures et 4 mineures) réalisées chez 15 patients (âgés de 19 à 52 ans) ont été incluses dans l'analyse. L'efficacité hémostatique périopératoire a été jugée excellente pour l'ensemble des 15 interventions (perte de sang attendue inférieure ou comparable à celle subie par un patient non hémophile lors d'une intervention similaire).

Sécurité et efficacité en pédiatrie

Population < 12 ans

Au total, 66 patients atteints d'hémophilie A sévère préalablement traités ont été inclus dans l'étude pédiatrique (32 patients âgés de moins de 6 ans et 34 patients âgés de 6 à moins de 12 ans). La posologie du schéma prophylactique était de 40 à 60 UI/kg d'ADYNOVI deux fois par semaine. Le taux annualisé d'hémorragies (TAH) médian global était de 2,0 (EI: 3,9) pour les 65 patients de la population per protocole, et les TAH spontanées et articulaires médians étaient tous deux de 0 (EI: 1,9). 37% des patients n'ont présenté aucun épisode de saignement, 72% n'ont présenté aucun épisode de saignement articulaire et 66%) n'ont présenté aucun épisode de saignement spontané au cours du traitement prophylactique.

Sur les 70 épisodes de saignement observés au cours de l'étude pédiatrique, 82,9% ont été contrôlés avec 1 injection et 91,4% avec 1 ou 2 injections. Le contrôle du saignement a été jugé excellent ou bon dans 90,0% des cas.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique d'ADYNOVI a été déterminée dans le cadre d'un essai croisé avec ADVATE mené chez 26 patients (18 adultes et 8 adolescents) et chez 22 patients (16 adultes et 6 adolescents) après un traitement de 6 mois par ADYNOVI. Les deux produits ont été utilisés à la dose unitaire de 45 ± 5 UI/kg. Les paramètres PC, répertoriés par groupe d'âge (adultes et adolescents) dans le tableau ci-dessous, reposent sur l'activité plasmatique du facteur VIII mesurée à l'aide du dosage chronométrique en un temps.

ADYNOVI a une demi-vie 1.4 à 1.5 fois plus longue, comme l'ont montré le dosage chronométrique en un temps et le dosage chromogénique. Une augmentation de l'AUC et une baisse de la clairance par rapport à la substance de départ ADVATE ont également été observées. La récupération incrémentielle était similaire avec les deux produits.

L'évolution des paramètres pharmacocinétiques était semblable dans les deux groupes, adultes et adolescents, ainsi qu'entre le dosage chronométrique en un temps et le dosage de l'activité du substrat chromogène.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés chez 39 patients de moins de 18 ans (analyse en intention de traiter): 14 enfants (âge compris entre 2 et moins de 6 ans), 17 enfants plus âgés (âge compris entre 6 et moins de 12 ans) et 8 adolescents (âge compris entre 12 et moins de 18 ans) (voir tableau ci-dessous).

La clairance moyenne (basée sur le poids corporel) d'ADYNOVI était supérieure et la demi-vie moyenne était inférieure chez les enfants de moins de 12 ans, en comparaison aux adultes. L'administration d'une dose plus forte peut s'avérer nécessaire chez les enfants de moins de 12 ans.

* moyenne estimée et ET calculées sans un patient dont la clairance estimée était de 11.8 ml/kg*h. Médiane de tous les patients est 2.78 ml/kg*h.

^a Modèle de PC de population mesurée à partir de 3 échantillons prélevés post-injection selon un calendrier de prélèvements aléatoire

^b PC individuelle mesurée à partir de 12 échantillons prélevés post-injection.

^c s.o: sans objet, car la récupération progressive et la C_max chez les enfants reposent sur la PC individuelle. Pour la récupération progressive et la C_max, les résultats reposent sur la PC individuelle indiquée entre parenthèses.

^d T_max n'a pas pu être calculé pour les patients de l'étude pédiatrique, parce que seulement un échantillon a été pris dans les 3 premières heures après la perfusion (15-30 minutes post-injection)

^a Modèle de PC de population mesurée à partir de 3 échantillons prélevés post-injection selon un calendrier de prélèvements aléatoire

^b PC individuelle mesurée à partir de 12 échantillons prélevés post-injection.

^c s.o: sans objet, car la récupération progressive et la C_max chez les enfants reposent sur la PC individuelle. Pour la récupération progressive et la C_max, les résultats reposent sur la PC individuelle indiquée entre parenthèses.

^d T_max n'a pas pu être calculé pour les patients de l'étude pédiatrique, parce-que seulement un échantillon a été pris dans les 3 premières heures après la perfusion (15-30 minutes post-injection)

Les données de pharmacocinétique ont mis en évidence qu' ADYNOVI à une demi-vie circulante allongée.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Des études de pharmacologie de sécurité n'ont pas relevée des signes d'un potentiel thrombogène ou d'effets secondaires sur les fonctions respiratoires ou cardiovasculaires.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Des doses uniques ou répétées n'ont pas relevée des signes de toxicité d'ADYNOVI chez les animaux de laboratoire (souris, rats, lapins et singes cynomolgus).

Une administration répétée de la portion 20kDa PEG n'a pas relevée des signes de toxicité avec la plus haute dose testée de 65 mg/kg.

Mutagénicité et carcinogénicité

Aucune étude pour juger le potentiel mutagène ou cancérogène n'a été réalisé avec le principe actif d'ADYNOVI.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de toxicologie chez l'animal n'a été effectuée avec ADYNOVI pour évaluer son effet sur la reproduction ou le développement.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ADYNOVI ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La stabilité chimique et physique «in-use» a été démontrée pendant 3 heures à une température de 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement après la reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Ne pas mettre au réfrigérateur après la reconstitution.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur à 2 °C – 8 °C. Ne pas congeler. Pendant la durée de conservation, le produit peut être sorti du réfrigérateur, dans le cas d'un traitement ambulatoire, pour une période maximale de 3 mois avant emploi et à une température ne devant pas dépasser 30 °C. Après prélèvement du réfrigérateur, ADYNOVI ne peut pas être remis au réfrigérateur, mais doit être éliminé.

ADYNOVI avec le dispositif BAXJECT II: Conserver les flacons contenant le lyophilisat dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

ADYNOVI dans le système BAXJECT III: conserver la plaquette scellée dans l'emballage original à l'abri de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules en suspension et/ou d'une coloration anormale.

Après la reconstitution, la solution est limpide ou légèrement opalescente.

N'utilisez pas de solutions troubles ou présentant des dépôts.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules. Elle présente un pH de 6.7 à 7.3. L'Osmolalité est ≥380 mOsmol/kg.

ADYNOVI est fourni ou avec le dispositif pour la reconstitution BAXJECT II ou avec un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon contenant le lyophilisat et le flacon contenant l'eau pour préparations injectables sont préassemblés avec le système pour reconstitution).

Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II

Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.

1. Respectez une méthode de travail aseptique et l'utilisation d'une surface de travail plane pendant la reconstitution
2. Amener les flacons d'ADYNOVI et de solvant (Aqua ad iniectabilia) à température ambiante
3. Enlever les capsules de protection du flacon d'ADYNOVI et du solvant.
4. Nettoyez les bouchons en caoutchouc à l'aide de tampons imbibés d'alcool et laissez les sécher avant l'utilisation.
5. Ouvrez l'emballage du dispositif BAXJECT II en détachant la protection de papier sans toucher l'intérieur (fig. A). Ne sortez pas le dispositif de l'emballage.
6. Retournez l'emballage et insérez le perforateur en plastique transparent à travers le bouchon de solvant (fig. B).
7. Tenez l'emballage par les bords et retirez l'emballage de BAXJECT II (fig. C). Ne retirez pas le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II. Ne touchez pas la pointe en plastique violet dégagée.
8. Tournez le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer vite la pointe en plastique violet dans le bouchon du flacon d'ADYNOVI en le pressant directement vers le bas (Fig. D). Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADYNOVI
9. Agitez doucement jusqu'à ce que toute ADYNOVI soit dissout complètement. Ne réfrigérez pas la préparation après reconstitution
   
   

Reconstitution avec le système BAXJECT III

Ne pas utiliser si le l'opercule de la plaquette n'est pas complètement scellé

1. Laisser revenir la plaquette scellé (contient les flacons de lyophilisat et d'eau pour préparations injectables préassemblés avec le système pour reconstitution) à 15 °C – 25 °C.
2. Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
3. Ouvrir la plaquette d'ADYNOVI en retirant l'opercule. Retirer le système BAXJECT III de la plaquette.
4. Placer ADYNOVI sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le faire, ultérieurement.
5. Tout en tenant ADYNOVI d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant s'écoule dans le flacon ADYNOVI (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est terminé.
6. Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que tout ADYNOVI soit dissoute, puisque autrement la substance efficace est retenue par le filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.
   

Administration

Vérifiez l'absence de particules et de décoloration avant administration. La solution doit être limpide et incolore. N'utilisez pas des solutions présentant des particules ou de la décoloration. Le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement, mais en aucun cas plus tard que 3 heures après la reconstitution.

1. Retirez le capuchon bleu de BAXJECT II / BAXJECT III. Connectez la seringue à BAXJECT II / BAXJECT III (Fig. E). N'aspirez pas d'air.
2. Retournez le système – le flacon en verre contenant ADYNOVI se troue au-dessus. Aspirez la solution reconstituée dans la seringue en tirant lentement sur le piston (Fig. F).
3. Retirez la seringue, fixez une aiguille appropriée et commencez avec l'injection intraveineuse.
   Si plus d'un flacon d'ADYNOVI doit être injecté à un patient, la même seringue peut être utilisée pour ces flacons.
   Il faut faire attention au fait que BAXJECT II est prévu pour l'utilisation de seulement un flacon unique d'ADYNOVI et de solution. Pour cette raison il est nécessaire d'utiliser un deuxième dispositif BAXJECT II pour une autre reconstitution et une autre aspiration de la solution dans la seringue.
4. Administrer ADYNOVI sur une durée ne dépassant pas 5 minutes. La vitesse maximale d'injection est 10 ml/min.

Numéro d’autorisation

65953 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020.